结节性硬化症复杂

结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传疾病,在美国的发病率为1:6000活产,估计流行率为5万人。据估计,40% - 50%的TSC患者患有自闭症谱系障碍,这使得TSC成为自闭症综合症的主要遗传原因。其他常见的tsc相关的神经精神疾病(TAND)包括智力残疾和行为困难。大约85%的TSC患者患有癫痫,其中三分之二的患者在现有治疗中没有得到充分的控制。TSC还会导致非恶性肿瘤或错构瘤在全身生长,包括大脑、肾脏、肺和皮肤。

遗传学:

TSC是一种常染色体显性遗传疾病,由TSC1或TSC2基因突变引起。1,2大约70%的TSC患者有TSC2突变,约20%的患者有TSC1突变。其余的典型的体细胞嵌合体,这意味着TSC1或TSC2基因的一个副本只在他们的部分细胞中发生突变。3.此外,在具有TSC特征的肿瘤中发现杂合性缺失或“二次命中”突变。在TSC表型中,第二个功能性基因拷贝丢失的时间和位置的可变性导致了人与人之间的高可变性。

TSC1 (hamartin)和TSC2 (tuberin)编码的蛋白形成TSC蛋白复合物,调控雷帕霉素(mTOR)复合物1 (mTORC1)的机制靶点。mTORC1参与细胞生长、增殖、蛋白质合成和自噬等主要细胞过程。3.当错构素或tuberin缺失或无功能时,TSC蛋白复合物就不再能抑制mTORC1的活性。mTORC1信号通路的过度激活导致肿瘤生长,这是TSC的特征。

症状:

最具生命威胁的表现包括癫痫、脑肿瘤(室管膜下巨细胞星形细胞瘤)和肾脏肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤)。此外,对于青春期后的TSC女性,还存在罕见的囊性肺疾病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)的高共病率,这也是由TSC1或TSC2突变引起的。TSC还会导致心脏、皮肤、眼睛和牙齿上的肿瘤。然而,对日常生活影响最大的表现往往是神经心理方面的,包括自闭症谱系障碍、认知障碍、行为困难、焦虑或抑郁以及睡眠障碍。

TSC的临床表现在人的一生中不同的时间发生。例如,癫痫通常在生命的一到两年内开始,而肾脏血管平滑肌脂肪瘤通常在儿童期较晚或成年早期开始,LAM几乎只发生在成年女性。然而,这些表现的发生率因人而异(甚至在同卵双胞胎之间)。许多具有较温和表型的个体可能是遗传嵌合体。


引用:
  1. 油炸锅,A.E.et al。《柳叶刀》1659 - 661 (1987)PubMed
  2. Kandt R.S.et al。Nat麝猫237-41 (1992)PubMed
  3. Henske,密纹唱片et al。Nat Rev Dis引物2队(2016)PubMed

最后编辑为Calvin Ho 2018年5月29日(12:17pm)。点击在这里查看完整的修订历史。

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