Rett综合症

雷特综合症是一种严重的神经紊乱,几乎只会影响女孩。潜在的原因是x -连锁MECP2基因的自发突变。

特征

Rett综合征影响了10,000名诞生中的一个,并于1966年首次被奥地利医生Andreas Rett认可。症状发作被延迟,因为幼儿可能已经学会发言并在回归前行走,通常认为永久丧失这些技能和有目的的手使用。呼吸问题,需要喂食管,癫痫发作,焦虑,胃肠道和骨科问题是常见的。预期寿命是可变的,但越来越多地延伸超过50岁1

与自闭症

由于其延迟发作和重复运动的发生,运动协调和社会撤回受损而往往归类于自闭症综合征。可变介绍这些临床特征和鉴定其精确的遗传原因导致了一些虽然这仍然存在争议。

遗传的原因

雷特综合症很少在家庭中发生,因为受影响的个体不会生育。大约95%的病例是由编码MECP2蛋白的基因的新突变引起的。女性杂合子中的随机X染色体失活导致嵌合,其中大约一半的细胞只表达突变等位基因,而另一半是功能野生型。这种细胞类型的混合导致了Rett综合征。在单个X染色体上,也就是在所有细胞上都有相同突变的男性,很少能在蹒跚学步时期存活下来。其他基因突变引起的一些临床疾病(如FOXG1)有重叠症状,但现在被认为是单独的疾病。

分子基础

对具有家族遗传的罕见家系进行连锁分析,发现MECP2突变为致病基因。MECP2蛋白先前被鉴定为一种核因子,它结合基因组DNA的DNA甲基化位点,并招募转录辅抑制子,导致基因表达的抑制2。许多测试过的Rett突变通过取消DNA结合或共同抑制因子的招募直接干扰这个招募过程。另一方面,一些突变大幅降低了MECP2的丰度,例如通过破坏整个蛋白质的稳定性。除CpG岛启动子外,DNA甲基化广泛分布在基因组中,这意味着MECP2在全球范围内结合3.。解释MECP2缺失的精确后果是复杂的,因为它的分布比较均匀,对基因表达的影响较小。这导致有人提出,MECP2的其他功能可能发挥作用,尽管目前尚无证据表明这些替代方案4

动物模型

小鼠和人类MECP2的同源基因在氨基酸序列上有95%的相同,表明功能上的保守。因此,通过建立小鼠模型来模拟人类的情况,极大地促进了对Rett综合征的分子理解。例如,通过将相同的突变引入小鼠,可以重现与特定的Rett突变相关的可变的平均临床严重程度。模型的使用揭示了Rett综合征主要是由于大脑中的MECP2缺陷,特别是蛋白质非常丰富的神经元。一个意想不到的发现是,当野生型基因激活较晚时,mecp2缺失小鼠的ret样表型发生逆转5。这一结果表明,在MECP2缺失的情况下发育不会对小鼠大脑造成持久的损伤。从这个意义上说,雷特综合症并不是一种“神经发育”障碍。重要的是,如果以人类为例,可逆性意味着这种情况是可以治愈的6

治疗前景

小鼠模型的表型逆转刺激了对Rett综合征治疗方法的研究,从尝试治疗“下游”代谢后果到“上游”技术,如基因治疗。一些下游方法已经进入临床试验,尽管到目前为止这些方法还没有产生明显的效益。概念证明基因治疗由腺相关病毒载体介导的,在小鼠模型中介导的,使用直接脑和外周给药方案在小鼠模型中实现。采取这种方法存在目前的商业兴趣临床试验

由此编制的条目阿德里安鸟实验室他在爱丁堡大学(University of Edinburgh)工作。


参考:
  1. RETT综合症的事实表NIH
  2. Skene P.J.摩尔。细胞。37,457-68(2010)PubMed
  3. Illingsworth R.S.和A.P.鸟2月。583.1713 - 20 (2009)PubMed
  4. 家伙J安努。rev. cell dev。BIOL。27, 631 - 52 (2011)PubMed
  5. 家伙J科学3151143 - 7 (2007)PubMed
  6. Shah R.R.和A.P.鸟Genome Med。917 (2017)PubMed

最后编辑Claire Cameron 2018年9月27日(上午9:22)。点击这里查看完整的修订历史。

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