Rett综合征

Rett综合征是一种深刻的神经疾病,几乎完全影响了女孩。潜在的原因是X链接MECP2基因的自发突变。

特征

Rett综合征影响了10,000名诞生中的一个,并于1966年首次被奥地利医生Andreas Rett认可。症状发作被延迟,因为幼儿可能已经学会发言并在回归前行走,通常认为永久丧失这些技能和有目的的手使用。呼吸问题,需要喂食管,癫痫发作,焦虑,胃肠道和骨科问题是常见的。预期寿命是可变的,但越来越多地延伸超过50岁1

与自闭症有关

由于其延迟发作和重复运动的发生,运动协调和社会撤回受损而往往归类于自闭症综合征。可变介绍这些临床特征和鉴定其精确的遗传原因导致了一些虽然这仍然存在争议。

遗传原因

Rett综合征很少在家庭中运行,因为受影响的个体不繁殖。大约95%的病例是由编码MECP2蛋白的基因中的新突变引起的。雌性X染色体灭活的雌性杂合对于旋转突变导致马赛克主义,其中大约一半的细胞仅表达突变等位基因,而另一半是功能性野生型。这种细胞类型的混合物导致Rett综合征。在其单一X染色体上具有相同突变的雄性,因此在所有细胞中,很少存活幼儿。其他基因突变引起的几种临床病症(例如FOXG1)具有重叠的症状,但现在被认为是单独的疾病。

分子基础

Rett综合征显示稀有群的联系分析显示家族性遗传定位突变的MECP2作为因果基因。MECP2蛋白之前已被鉴定为与基因组DNA中的DNA甲基化位点结合,导致基因表达的抑制抑制基因表达2。许多测试的Rett突变通过废除DNA结合或共压制招生而直接干扰该募集过程。或者,一些突变急剧减少MECP2丰度,例如通过使整个蛋白质不稳定。DNA甲基化广泛地分布在基因组上,除CPG岛启动子外,这意味着MECP2在全球范围内绑定3.。解释MECP2损失的确切后果对其对基因表达的影响略有分布和较小的影响。这导致了其他MECP2功能可能在播放的提议,但据暗示了这些替代品的证据是不完整的4.

动物模型

氨基酸序列表明功能守恒的氨基酸序列,小鼠和人类MECP2矫形器是95%相同的。因此,通过创建密切模仿人体状况的小鼠模型,对RETT综合征的分子理解得到了极大的促进。例如,通过将等同的突变引入小鼠来再现与特异性检测突变相关的可变平均临床严重程度。模型的使用表明,Rett综合征主要是由于大脑的MECP2缺乏,特别是蛋白质极其丰富的神经元。意外的发现是,当野生型基因被激活后激活时,MeCP2-XULL小鼠的检测表型是逆转的5.。该结果表明,没有MECP2的发展对小鼠脑没有持久损坏。在这种意义上,Rett综合征不是“神经发育的”疾病。重要的是,如果外推到人类,可逆性意味着这是一种可固化条件6.

治疗前景

小鼠模型中的表型的逆转刺激了检测综合征治疗,从尝试将“下游”代谢后果视为“上游”技术,例如基因治疗。虽然到目前为止,但这些下游方法已经达到了临床试验,但这些尚未产生明显的益处。概念证明基因治疗由腺相关病毒载体介导的,在小鼠模型中介导的,使用直接脑和外周给药方案在小鼠模型中实现。采取这种方法存在目前的商业兴趣临床试验

由此编制的条目阿德里安鸟实验室,在爱丁堡大学。


参考:
  1. RETT综合症的事实表NIH
  2. Skene P.J.莫尔。细胞。37.,457-68(2010)PubMed.
  3. Illingsworth R.S.和A.P.鸟费用。583.,1713-20(2009)PubMed.
  4. GUY J.安努。rev. cell dev。BIOL。27.,631-52(2011)PubMed.
  5. GUY J.科学315.,1143-7(2007)PubMed.
  6. Shah R.R.和A.P.鸟Genome Med。9.,17(2017)PubMed.

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