线粒体

线粒体是一种非常重要的细胞器,由内膜和外膜组成。它们通过氧化葡萄糖和脂肪酸生成三磷酸腺苷(ATP)——大多数哺乳动物细胞的能量载体。

结构和功能:

乙酰辅酶a作为葡萄糖和脂肪酸氧化生成的关键中间体,进入三羧酸(TCA)循环。TCA循环产生还原性黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)和还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH),它们向线粒体电子传递链(ETC)捐赠电子。内膜和外膜之间的膜间空间是将二磷酸腺苷(ADP)转化为ATP的区域,利用ETC产生的质子梯度。

T.he ETC is located in the inner mitochondrial membrane, and consists of five multi-subunit enzyme complexes, i.e. complex I (NADH dehydrogenase), complex II (succinate dehydrogenase), complex III (cytochrome bc1 complex), complex IV (cytochrome c oxidase) and ATP synthase, also known as complex V) and two electron carriers (ubiquinone, also known as co-enzyme Q10, and cytochrome c). ETC also produces the free radicals, i.e., reactive oxygen species (ROS), which cause oxidative stress and trigger apoptosis123.4.

线粒体有自己的基因组和多个拷贝数。线粒体蛋白由核DNA(NDNA)和线粒体DNA(MTDNA)编码。例如,ETC络合物I,III,IV和V的13个亚基由37 mTDNA编码,另一个亚基通过超过850个核DNA基因进行编码5.。因此,MTDNA或NDNA基因组突变可能导致等等复杂缺陷,以及线粒体功能障碍。

根据细胞对能量的需求,线粒体的数量可能因一千到几千而异。大脑对能量需求很高,神经元含有大量线粒体,特别是在突触中。线粒体的数量和形态可根据突触传递的需求影响。

线粒体除了提供细胞能量外,还参与其他几个过程,如程序性细胞死亡或凋亡、钙稳态、突触可塑性、神经递质释放,以及对细胞周期和细胞生长的控制6.。线粒体与多种人类疾病有关,包括线粒体疾病、神经发育障碍、神经退行性疾病和心脏功能障碍,并可能在衰老过程中发挥作用。代谢和线粒体缺陷影响神经元的功能和可塑性,导致神经元丢失,改变神经传递系统的调节。

与自闭症有关:

1998年,Lombard提出了一个假设,即线粒体功能障碍可能参与自闭症的病理学7.。从那时起,几种生物化学,解剖学和神经射线显影报告显示出高乳酸,增加乳酸与丙酮化物的比例和具有自闭症的个体中的低肉碱水平,表明线粒体能量代谢被扰动于自闭症中8.9.10.11.12.13.14.。然而,只有少数有自闭症的人(5%)显示线粒体疾病的古典特征。有患有自闭症的人具有线粒体功能障碍,伴随着遗传异常和呼吸链中的缺陷15.16.

在自闭症中,在许多队列研究和案例报告中发现了等的活动和表达水平被发现改变17.18.19.。oliveira.et al。进行了一项基于人口为11-14岁的自闭症谱系障碍的调查。他们报告说,7.2%(5分)达到了明确线粒体疾病的标准。Weissman进行了一项与25名具有自闭症/线粒体疾病的队列研究。其中,20个个体在组织等或极化分析中的等等综合体的缺乏活动,其中64%的I缺乏症和20%具有血液中的复杂III缺乏症。Meta分析结果表明,复杂的I缺乏是最常见的(53%),复杂III,V,IV和II的缺陷分别为30%,23%,20%和9%,患有自闭症/线粒体疾病的儿童。

一个用淘汰后冻结脑样本研究来自患有自闭症和年龄匹配的对照表明,在额叶皮质中的复合物III和v中的复合物III和V的表达水平显着降低,并且复合物II,III和v在自闭症中的时间皮层中的v20.

一项使用自闭症患者淋巴细胞的体外研究表明,10个自闭症儿童中有6个的复合体I活动低于控制范围,4个的复合体V活动较低,3个的复合体IV活动较低。只有一名自闭症儿童符合线粒体疾病的诊断标准。在另一篇报道中,发现复合物I和复合物IV的活性发生了改变,与对照组相比,自闭症组的线粒体最大呼吸频率增加了40% - 50%,这可能是对ATP合成部分抑制的代偿反应21.。所有这些研究表明了自闭症谱系障碍的广泛线粒体等异常。

ROS与自闭症有关。由于大脑中氧的高速输送和消耗,神经元非常容易受到氧化应激的影响。环境因素,如空气污染,有机磷,重金属和酒精在怀孕期间使用可能作为触发器增加ROS的产生,诱导氧化应激和导致自闭症线粒体功能障碍22.23.24.

一些氧化性的生物标记物——例如转甲基化、转硫化和脂质过氧化——在血液中发现了显著的变化25.26.,尿27.和大脑28.29.30.与控制相比,患有自闭症的个人。与此同时,抗氧化防御减少。与对照相比,主要抗氧化血清蛋白,即转运素(铁粘结蛋白)和铜蛋白(铜结合蛋白)的水平较低。在血浆中报道了低水平的谷胱甘肽和增加的氧化谷胱甘肽31.32.,淋巴母细胞样细胞系33.,以及在患有自闭症的个体的小脑,时间和皮质34.

线粒体天冬氨酸/谷氨酸载体(Mitochondrial天冬氨酸/谷氨酸载体(AGC))是由钙离子生理激活的,通过将谷氨酸转运到线粒体,在能量代谢中发挥重要作用。与对照组相比,自闭症患者大脑中的AGC转运率和AGC1蛋白表达水平显著升高35.。另一项研究表明,钙水平过高和线粒体代谢激活36.。还发现AGC1编码SLC25A12基因与自闭症有关37.38.。在其他关于自闭症的研究中也发现了异常的钙信号传导39.40

异常基因表达是自闭症的重要病因之一,这可能是由染色体耗尽,MTDNA突变和耗尽引起的41.42.,降低mRNA水平43.。这些可以影响线粒体蛋白质活性和物理功能。5Q14.3区域的缺失诱导复杂IV活性的严重降低,并在复杂的I活动中轻微减少44.

具有A3243G MTDNA突变的自闭症的个体显示复合物I,III和IV的活动的减少至34%,23%和25%的控制值。染色体15的近端长臂的重复与自闭症有关,其与诸如复合III的缺陷有关。这种异常发生在患有自闭症中的最多5%45.46.。在一个大型案例控制研究中,Marui等人。报道NADH-ubiquinone氧化还原酶1α子核糖5(NDUFA5)基因和自闭症之间的显着关联。NDUFA5基因的产物包括在线粒体等复合物中。

以上报告提示在自闭症谱系障碍的病理中存在线粒体功能障碍。我们需要更多的研究来进一步明确线粒体功能障碍在自闭症中的作用,了解自闭症儿童线粒体功能障碍是主要病因还是其他原因的继发性病理。


引用:
  1. Cadenas E.和K.J.戴维斯免费的。·拉迪奇。医学杂志。Med。29.,222-230(2000)
  2. 托斯特下班和G. Fiskum.J. Neurochem。90,1281-1289(2004)
  3. Lenaz G.IUBMB生活52159 - 164 (2001)
  4. A.和L. Wojtczak药学。录54101 - 127 (2002)
  5. 销D。et al。核酸Res32.,d463-467(2004)
  6. 麦克布莱德莫莱森et al。咕咕叫。医学杂志。16.,R551-560(2006)
  7. 伦巴第J。Med。假设50497 - 500 (1998)
  8. 奥利维拉G。et al。戴夫,医生,儿童神经。47.185 - 189 (2005)
  9. 拉兹洛。et al。临床。chact229.,205-207(1994)
  10. Fillano J.J.et al。J.儿童神经罗尔。17.,435-439(2002)
  11. Filipek p.a.et al。安。神经。53,801-804(2003)
  12. 立杆。et al。J.儿童神经罗尔。21.,170-172(2006年)
  13. GRAF W.D.et al。J.儿童神经罗尔。15.,357-361(2000)
  14. PONS R.et al。J. Pediastr。144.,81-85(2004)
  15. 罗西尼奥尔地检和弗莱摩尔。精神病学Epub ahead of print (2011)
  16. Palmieri L.和A.M.PersicoBiochim。Biophys。act1797,1130-1137(2010)
  17. Guevara-Campos J.et al。投资。临床。51,423-431(2010)
  18. Weissman J.R.et al。普罗斯一体3.,E3815(2008)
  19. Giulivi C.et al。贾马304.,2389-2396(2010)
  20. Chauhan A.et al。J. Neurochem。117.209 - 220 (2011)
  21. 霍尔茨曼D.Acta Paediatr。97859 - 860 (2008)
  22. 赫伯特核磁共振咕咕叫。当今。神经。23.,103-110(2010)
  23. Chauhan A.和Chauhan病理生理学13.171 - 81 (2006)
  24. Chauhan A.et al。生活SCI。75,2539-2549(2004)
  25. 詹姆斯中华民国et al。点。j .中国。减轻。80,1611-1617(2004)
  26. Zoroglu S.S.et al。欧元。拱。精神病诊所。Neurosci。254.,143-147(2004)
  27. 明X。et al。前列腺素Leukot。Essent。脂肪酸73379 - 84 (2005)
  28. Sajdel-sulkowska e.m.et al。小脑10.43-48 (2011)
  29. lópez-hurtado E.和J.J.普罗佐点。。篇研究就是这么说的物化学。和生物技术。4.130 - 145 (2008)
  30. 在埃文斯助教et al。自闭症:氧化应激,炎症和免疫异常,EDS:Chauhan A. Chauhan V和Brown W.T. CRC Press,Taylor和Francis Groups 35-46(2009)
  31. Mostafa ga .等。j . Neuroimmunol。219.114 - 118 (2010)
  32. 牧场的E。et al。前列腺素Leukot。Essent。脂肪酸81253 - 264 (2009)
  33. 詹姆斯中华民国et al。Faseb J.23.2374 - 2383 (2009)
  34. Chauhan A.T.et al。自闭症研究国际会议(抽象),2011年5月。
  35. Palmieri L。et al。摩尔。精神病学15.,38-52(2010)
  36. Napolioni V.et al。摩尔。一般人。44.83 - 92 (2011)
  37. Ramoz N。et al。点。j .精神病学161,662-669(2004)
  38. Segurado R.et al。点。j .精神病学162,2182-2184(2005)
  39. Splawski I.et al。细胞119.,19-31(2004)
  40. Krey J.F.和R.E. Dolmetsch咕咕叫。当今。神经毒物。17.,112-119(2007)
  41. Connolly B.S.et al。物化学。Biophys。Commun >,402,443-447(2010)
  42. 史密斯M。et al。安。n.y.Acad。SCI。1151,102-132(2009)
  43. Marui T.et al。Acta Psychiatr。Scand。123.,118-24(2011)
  44. Ezugha H。et al。J.儿童神经罗尔。25.,1232-1235(2010)
  45. Gillberg C。J.自闭症开发。讨厌。28.415 - 425 (1998)
  46. Schroer认为R.J.et al。点。j .地中海,麝猫。76,327-36 1998.
关

登录您的Spectrum Wiki帐户

电子邮件地址:

密码:


忘记了你的密码?
关

请求您的Spectrum Wiki帐户

Spectrum Wiki是一个与学术或研究机构相关的研究人员社区。要考虑参加,请填写此表格,我们团队的成员将回复您的要求。

名称:

电子邮件地址:

标题和实验室:

专业领域:

评论: