脆弱的X综合征

脆弱的X综合征是最常见的血型智力残疾形式之一,影响了5,000名男性1。绝大多数病例是由X-Linked FMR1基因的5'未翻译区域中的CGG-缩放重复的膨胀引起的2。这导致未表达的基因和不存在编码的FMRP蛋白。缺乏FMRP导致突触传输中的缺陷。

综合症从中期扩散中观察到具有综合征的个体的染色体时,它们似乎在X染色体的长臂的末端含有间隙或收缩。过去,细胞遗工通过该脆性位点的存在诊断了该综合征,但这已被分子技术取代。

遗传学:

在FMR1的5'未翻译区域中CGG重复的长度在健康群体中具有多态性,重复6至54。有些人携带具有中间数(55-200)的重复的等位基因。这些被称为前突变等位基因,因为它们不会导致脆弱的X综合征表型。然而,可以在减数分裂期间易于扩展到更大数量的重复的等位基因,特别是在女性中。当重复数量超过200时,膨胀被称为完全突变等位基因,并导致完整综合症。

在分子水平下,大量CGG重复导致启动子的表观遗传学和FMR1未转换区域的表观遗传变化,这反过来导致不转录的基因。尽管最着名的病例是由CGG重复的扩展引起的,但是少量缺失,剪切部位和FMR1基因中的畸形突变也已经报道。

症状:

脆弱的X综合征最突出的症状是轻微的智力残疾。具有最严重突变的成年男性的平均智力商(IQ)是40,尽管具有较小突变较小的人可以在边界到正常范围内具有智商。全突变女性,其中只有大约一半的影响,通常具有较严重的智力残疾,通常对边界IQ展示正常。具有综合症的个体也显示出各种类型的自闭症样功能(见下文)。其他神经系统症状包括发育延迟和对癫痫发作的易感性增加。

最突出的身体症状是男性的扩大睾丸,通常在青春期之前发展。更加微妙身体症状可包括长,狭窄的面孔,耳朵着突出的耳朵,关节松弛和平脚。现在是测试所有患有发育延迟,智力残疾或自闭症的所有儿童的护理标准,尽管只有一到3%的患儿被诊断为综合征。

与自闭症有关:

完全90%的雄性具有脆弱的X综合征,显示一些类似的特点3.,包括手扑振,手咬,避免眼球接触,触觉防御性和感觉刺激的型旋转4.。大约30%的男性符合自闭症谱系障碍的正式诊断标准。事实上,脆弱的X综合征是初始的自闭症原因之一,估计占所有自闭症病例的5%。研究综合症的分子机制可能非常好地提供对自闭症的一些潜在原因的洞察力。

治疗:

脆弱X综合征的当前疗法专注于治疗与综合征相关的症状。兴奋剂,选择性血清素再摄取抑制剂和抗精神病药物都被用于管理各种行为症状。非药剂干预措施包括言语治疗,定制教育计划,行为干预,并确保患者的结构化环境5.。然而,没有治疗靶向脆弱X综合征的潜在原因存在几个候选药物,基于综合征(下面)的已知分子机制,在临床试验中6.7.

分子机制:

FMRP蛋白在允许树突响应突触活动方面发挥着关键作用。在稳态条件下,FMRP防止了树突源性RNA的子集被翻译成蛋白质。之上特定突触后受体的激活,FMRP允许其目标MRNA被翻译。这种蛋白质合成的爆发是特定于时间和位置的特定,允许德德里特精确响应突触信号。

在没有FMRP的情况下,这些相同的蛋白质组成型蛋白质呈上表达,导致某些信号通路的持续活化,降低表面AMPA受体密度,从而削弱突触。这些缺陷最终被认为导致具有综合征的个体中的认知和行为症状。

额外资源:

1。国家脆弱的X基础

2。Fraxa研究基金会


参考:
  1. 咖啡B.等等。是。J. HUM。遗传。85.,503-514(2009)
  2. Santoro M.R.等等。安努。Rev. Pathol。EPUB在印刷品之前(2012)
  3. Hernandez R.N.等等。是。J. Med。遗传。部分A.149A,1125-1137(2009)
  4. 加尔伯K.B.等等。欧元。J. HUM。遗传。16.,666-672(2008)
  5. Kelleher R.J和M.F.熊细胞135.,401-406(2008)
  6. Levenga J.等等。神经毒物。解释。42.,311-317(2011)(6)
  7. Jacquemont S.等等。SCI。翻译。Med。3.,64ra1(2011)(7)
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