脆弱的X综合征

脆弱的X综合征这是一种最常见的遗传性智力残疾,5000个男性中就有1个患有这种残疾1。绝大多数病例是由X-Linked FMR1基因的5'未翻译区域中的CGG-缩放重复的膨胀引起的2。这导致基因不被表达和编码FMRP蛋白的缺失。FMRP的缺乏导致突触传递的缺陷。

综合症从中期扩散中观察到具有综合征的个体的染色体时,它们似乎在X染色体的长臂的末端含有间隙或收缩。过去,细胞遗工通过该脆性位点的存在诊断了该综合征,但这已被分子技术取代。

遗传学:

FMR1 5’非翻译区CGG重复长度在健康人群中具有多态性,在6 - 54个重复范围内。有些个体携带具有中间数目(55 - 200)重复的等位基因。这些被称为突变前等位基因,因为它们不会导致脆性X染色体综合征的表型。然而,在减数分裂期间,突变前等位基因容易扩大到更大数量的重复,特别是在女性中。当重复次数超过200时,扩增被称为完整等位基因突变,并导致完整综合征。

在分子水平上,大量的CGG重复序列导致FMR1启动子和5’非翻译区发生表观遗传变化,进而导致该基因不被转录。虽然大多数已知的病例是由CGG重复扩增到完全突变引起的,但也有少量FMR1基因缺失、剪接位点和错义突变的报道。

症状:

脆性X染色体综合征最突出的症状是轻到重的智力残疾。有最严重突变的成年男性的平均智商(IQ)为40,而那些有不太严重突变的人的智商可能处于正常范围的边缘。完全突变的女性,其中只有大约一半受到影响,通常有较轻的智力残疾,通常表现为正常或边缘智商。患有该综合症的个体还表现出各种各样的自闭症样特征(见下文)。其他神经系统症状包括发育迟缓和更容易癫痫发作。

最突出的身体症状是男性的扩大睾丸,通常在青春期之前发展。更加微妙身体症状可能包括长而窄的脸,突出的耳朵,关节松弛和扁平足。现在,对所有表现出发育迟缓、智力残疾或自闭症的儿童进行脆性X染色体综合症的检测已经成为标准,尽管仅有1%到3%的接受检测的儿童被诊断为脆性X染色体综合症。

孤独症的关联:

90%患有脆性X染色体综合症的男性都有一些类似自闭症的特征3.,包括手扑振,手咬,避免眼球接触,触觉防御性和感觉刺激的型旋转4。大约30%的男性符合孤独症谱系障碍的正式诊断标准。事实上,脆性X染色体综合症是导致自闭症的主要原因之一,据估计在所有自闭症病例中占到5%。对该综合症的分子机制的研究可能会很好地提供一些自闭症的潜在原因的洞察力。

治疗:

目前对脆性X综合征的治疗侧重于治疗与该综合征相关的症状。兴奋剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂和抗精神病药物都被用于治疗各种行为症状。非药物干预包括语言治疗、定制的教育计划、行为干预和确保病人有一个结构化的环境5。然而,没有治疗靶向脆弱X综合征的潜在原因存在几种候选药物根据已知的分子机制的综合征(以下),正在进行临床试验6,7

分子机制:

FMRP蛋白在允许树突响应突触活动方面发挥着关键作用。在稳态条件下,FMRP防止了树突源性RNA的子集被翻译成蛋白质。售特定突触后受体的激活,FMRP允许其目标MRNA被翻译。这种蛋白质合成的爆发是特定于时间和位置的特定,允许树突精确地对突触信号作出反应。

在FMRP缺失的情况下,这些相同的蛋白被组成性过表达,导致某些信号通路的持续激活,降低表面AMPA受体密度,从而削弱突触。这些缺陷最终被认为是导致该综合症患者出现的认知和行为症状的原因。

额外的资源:

1.国家脆弱的X基础

2.Fraxa研究基金会


参考文献:
  1. 咖啡B.et al。上午。J. HUM。遗传。85.,503-514(2009)
  2. 澳网核磁共振et al。为基础。启分册。Epub ahead of print (2012)
  3. Hernandez R.N.et al。上午。J. Med。遗传。部分A.149年,一个,1125-1137(2009)
  4. 加伯K.B.et al。欧元。J. HUM。遗传。16666 - 672 (2008)
  5. Kelleher R.J和M.F.熊细胞135,401-406(2008)
  6. Levenga J。et al。一般人。说。42,311-317(2011)(6)
  7. Jacquemont S.et al。SCI。翻译。Med。3., 64ra1 (2011) (7)
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