拷贝数变异

拷贝数变异或CNV是指染色体区域的重复或缺失。这些可以像兆兆一样大或小于1,000个碱基对。

研究表明,复制数变异与罹患多种疾病(包括自闭症)的高风险有关。

机制:

复制数的变化发生在DNA复制过程中。同源DNA区域可以相互结合,导致染色体分离后的遗传改变。研究人员可以绘制出cnv可能发生的区域。

例如,大约82%的群体在16P12.1染色体区域的两侧具有重复的区域,这使它们有可能缺失这种染色体的风险1。删除16p12.1与发育残疾和自闭症相关联与其他突变结合时2

研究人员也有映射唯一标识符在人类基因周围的区域,这些区域有重复或删除的风险。这些结果表明,许多具有最多CNV的人类基因起着神经系统角色,并且没有显示出灵长类动物的变化。这表明CNV可能导致高阶认知的演变3.

CNVS和疾病:

拷贝数变异与几种疾病相关,最显著的是自闭症和精神分裂症。

通常,大型和非遗传,或德诺维,CNV是最有可能与疾病相关的。

在2011年8月的研究中,研究人员与8,329名成人控制相比,研究人员从15,767名发育障碍的儿童的基因组中映射了CNV。大于400个核苷酸的CNV是负责任的14%的疾病负担在这些孩子,研究人员估计4.

在发育障碍儿童中发现的CNVs的总体模式与控制组显著不同。特别是大于400个核苷酸的cnv更为常见:26%,而对照组为11.5%。对于较大的cnv,这种影响更大。例如,11%的发育障碍者CNVs大于1.5兆碱基,而对照组只有0.5%。

与神经功能障碍相关的CNV区域包括:

其他与复制数变异相关的疾病包括腓骨肌萎缩症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病相关的痴呆症。

因为CNV通常含有几种基因,所以研究人员正致力于在这些地区许多负责疾病的特定基因上。

孤独症的关联:

如上所述,几个CNV与自闭症相关。

“CNVs是自闭症最常见的原因我们今天可以识别,到目前为止,“笔记亚瑟Beaudet.休斯顿贝勒医学院的遗传学家。

删除16P11.2.可能是最广为人知的与自闭症有关的拷贝数变异。这个区域的缺失已经在多达百分之一的自闭症谱系障碍患者中被检测到。然而,2010年10月发表的一项涉及3450人的大型临床研究表明,尽管16p11.2拷贝数变异几乎总是会导致一些自闭症症状,但只有30%的缺失该基因的人会出现自闭症症状需要一个实际的诊断9.

在2008年的研究中,研究人员确定了427个不相关个体的277个拷贝数变异与自闭症。在这些人中有27个,CNVS是Novo,这意味着它们出现在患有自闭症的儿童中,但不在健康的父母身上10.

在同一2011年出版的两篇论文在单纯x家庭的儿童中的神经元问题 - 其中一个孩子在家庭中有自闭症,但兄弟姐妹和父母不受影响 -扩展这些发现。据报道,受影响儿童中的8%的Novo CNV突变率为8%,而未受影响的兄弟姐妹的2%11.。第二项研究发现,受影响儿童的速率为5.8%,而未受影响的兄弟姐妹的1.7%12.

两支球队发现受影响的个体中的De Novo CNVs比他们的兄弟姐妹中的那些,并涵盖更多基因。研究还确定了几个已知的自闭症相关地区,包括16P11.2.7季度.23和15q13.2。

虽然较大的拷贝数变异更可能与疾病有关,但较小的拷贝数变异也可能在自闭症中起作用。2011年的一项研究发现,CNVs小到10千碱基在自闭症中更常见,而不是控制13.。小基因拷贝数异变更可能是遗传的与较大的拷贝数变异相比,可能会与其他突变一起导致自闭症14.

基因剂量:

尽管人们通常认为突变是某种特定基因的功能缺失,但复制性CNVs表明,改变基因剂量也会导致疾病。基因通常存在于两个拷贝中,每个染色体上一个,或2n。单个染色体上的缺失导致1n,而重复导致3n或更多。

相同区域的重复和缺失通常可以导致不同的症状模式。

例如,删除16p11.2导致自闭症和放大头尺寸宏观神缺点虽然重复性导致类似精神分裂症和较小的头部尺寸的症状(微头畸形)15.16.。相比之下,另一个遗传区域1Q21.1的重复似乎有利于自闭症和宏观神,而该地区的缺失会导致精神分裂症和微症。

同样,15q11.13的重复导致了Angelman综合征,而7q11.23的重复导致了威廉斯综合症地区,导致类似于自闭症的症状


参考:
  1. Antonacci F.et al。Nat,麝猫。42.,745-750(2010)摘要
  2. 比里拉詹斯。et al。Nat,麝猫。42.203 - 209 (2009)摘要
  3. Sudmant由P.H.et al。科学330642 - 646 (2010)摘要
  4. Cooper G.M.et al。Nat,麝猫。EPUB在印刷品之前(2011)PubMed.
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  11. 莱维D。et al。神经元70,886-897(2011)摘要
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