染色质是给予在细胞核中发现的DNA和蛋白质的卷曲复合物的名称,有助于调节基因表达。

定义染色质:

染色质是给予在细胞核中发现的DNA和蛋白质的卷曲复合物的名称,有助于调节基因表达。DNA与称为组蛋白的蛋白质的紧密关联是核中DNA的压实和组织所必需的。改变染色质结构的因素可以调节转录因子的访问到DNA序列。例如,染色质的严重压实区域可能对这些因素和这些区域内的基因处可以在该特定细胞中关闭。1

许多酶已经进化,可以改变染色质,从而改变其结构。这些酶通常在具有多个亚基的大型复合物中起作用,具有重要作用在调节基因表达中。例如,Polycomb压抑络合物通过压实染色质结构抑制基因表达,而Trithorax蛋白质促进染色质结构的开口。2

与自闭症有关:

已知多年来,编码染色质修饰或重塑因子的基因的突变可以引起人类综合征。

已知多年来,编码染色质修饰或重塑因子的基因的突变可以引起人类综合征。例如,Wiedemann-Steiner综合征,一种与鲜明面部特征,短地,毛茸茸的肘部和智力残疾相关的罕见条件是由KMT2A基因中的显性突变引起的,其编码引入称为H3K4ME3的特定组蛋白改性的酶。3.电荷综合征是由称为CHD7的基因中的突变引起的,这可以改造染色质以使其更易进入。4.

近期自闭症队列的大型基因测序研究如Simon的单纯形群体,如西蒙的单纯性鉴定了几种基因的突变编码了染色体修饰或具有自闭症的个体中的重塑因子。5.6.7.8.9.这些突变的大多数是德诺维,即,不继承父母,通常在控制人口中没有。因此,这些基因包括CHD8,ARID1B,ASH11,KMT2A和SETD5,是迄今为止鉴定的最高置信自闭症基因。这些基因突变中的一些是与自闭症和智力残疾相关的已知综合征的原因,例如,Wiedemann Steiner综合征和棺材 - siris综合征。有趣的是,这些基因中的突变的人经常显示复杂的表型星座,表明这些基因突变导致与自闭症和智力残疾相关的迄今为止无法识别的综合征。除了自闭症之外,CHD8突变的人有特征面部特征,宏观麦畸形和身材。

目前列出> 800个基因涉及自闭症的800个基因的SFARI基因列表包括50多种可能控制染色质结构的因素。超过三分之一的高信心自闭症风险基因编码可以调节染色质结构的因素,其中53所谓的“强烈候选基因”中的另外8个这样的基因迄今为止。

当前问题:

这些调查结果提出了几个重要问题。第一个问题是显而易见的:这些因素的突变如何改变大脑发展,导致自闭症和智力残疾?这不是一个微不足道的问题,因为大多数这些因素可能会调节数百个其他基因的表达,在大脑发育的多个关键阶段和几个不同的脑区。CHD8基因很好地说明了这一点。在早期神经祖细胞中,CHD8似乎微调许多其他自闭症相关基因的表达。对CHD8缺陷的小鼠模型支持这种想法,进一步表明脑发育过程中基因表达的变化是相对温和的,导致与CHD8缺乏相关的神经发育表型是多重基因的表达表达的结果。10.11.12.下一个问题是融合之一。这些染色质因子的突变最终都会影响相同或类似的神经发育过程?一种可能性是许多这些因素可以控制参与调节脑中连通性的基因的表达,即编码轴颈引导或突触蛋白的基因。如果只是通过帮助简化自闭症的缓解学的不断增长的复杂性,融合将是重要的。

总之,近期人类遗传调查结果提供了强有力的证据表明染色质结构的改变可能是患有患病病例和其他相关神经发育障碍的显着比例。也许意外地,这些发现也间接指向遗传和非遗传或自闭症环境原因的可能会聚点。已知包括早期生命压力和缺乏孕产妇护理,或暴露于妊娠期抗惊厥药中的因素,或者在妊娠期间暴露于妊娠中,以改变染色质结构。13.因此,它可能不太尖锐,以提出这些非遗传因素通过改变染色质结构来与遗传危险因素相互作用。实际上,人的表观胶质研究报道了患有自闭症脑中特异性染色质修饰的分布的差异。14.是否需要确认这些变化是由特定遗传或环境风险因素引起的,或者仅偶然偶然。染色体改变在遗传定义的自闭症病例甚至小鼠模型中的染色质变化的直接比较将是高度信息的。

最后,实现染色质结构的变化可能导致自闭症和神经发育障碍,也创造了发现新型治疗方案的机会。染色质结构未固定,并且已经鉴定了可以改变染色质景观的全系列药理化合物,并显示为癌症疗法。通过警告,大多数这些可能具有不必要的副作用,药物或其他染色体可能在未来可能的其他方法可用于治疗一些最令人衰弱的自闭症特征似乎比以前更接近。


参考文献:
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