染色质是指在细胞核中发现的有助于调节基因表达的DNA和蛋白质的卷曲复合体。

定义染色质:

染色质是指在细胞核中发现的有助于调节基因表达的DNA和蛋白质的卷曲复合体。DNA与组蛋白的紧密结合对于DNA在细胞核中的压缩和组织是必需的。改变染色质结构的因素可以调节转录因子进入DNA序列。例如,这些因素无法进入染色质的高度压缩区域,这些区域内的基因在特定的细胞中被关闭。1

许多酶已经进化,可以改变染色质,从而改变其结构。这些酶通常在具有多个亚基的大型复合物中起作用,具有重要作用在调节基因表达中。例如,Polycomb压抑络合物通过压实染色质结构抑制基因表达,而Trithorax蛋白质促进染色质结构的开口。2

孤独症的关联:

多年来,人们已经知道编码染色质修饰或重塑因子的基因突变可导致人类综合征。

已知多年来,编码染色质修饰或重塑因子的基因的突变可以引起人类综合征。例如,Wiedemann-Steiner综合征,一种与鲜明面部特征,短地,毛茸茸的肘部和智力残疾相关的罕见条件是由KMT2A基因中的显性突变引起的,其编码引入称为H3K4ME3的特定组蛋白改性的酶。3.电荷综合征是由称为CHD7的基因中的突变引起的,这可以改造染色质以使其更易进入。4

近期自闭症队列的大型基因测序研究如Simon的单纯形群体,如西蒙的单纯性鉴定了几种基因的突变编码了染色体修饰或具有自闭症的个体中的重塑因子。5,6,7,8,9这些突变的大多数是德诺维,即不是遗传自父母的,通常在对照人群中也找不到。因此,这些基因,包括CHD8, ARID1B, ASH1L, KMT2A和SETD5,是迄今为止确定的一些最自信的自闭症基因。其中一些基因突变是导致与自闭症和智力残疾相关的已知综合症的原因,例如,魏德曼·斯坦纳综合征和棺材- siris综合征。有趣的是,这些基因突变的人通常会表现出复杂的表型,这表明这些基因突变会导致迄今尚未被发现的自闭症和智力残疾综合症。除了自闭症外,患有CHD8突变的人还会有典型的面部特征、大头畸形和身材高大。

SFARI基因列表,目前列出了与自闭症有关的>800个基因,包括超过50个可能控制染色质结构的因素。超过三分之一的高自信自闭症风险基因编码可以调节染色质结构的因子,在迄今鉴定的53个所谓的“强候选基因”中还有8个这样的基因。

当前问题:

这些调查结果提出了几个重要问题。第一个问题是显而易见的:这些因素的突变如何改变大脑发展,导致自闭症和智力残疾?这不是一个微不足道的问题,因为大多数这些因素可能会调节数百个其他基因的表达,在大脑发育的多个关键阶段和几个不同的脑区。CHD8基因很好地说明了这一点。在早期神经祖细胞中,CHD8似乎微调许多其他自闭症相关基因的表达。对CHD8缺陷的小鼠模型支持这种想法,进一步表明脑发育过程中基因表达的变化是相对温和的,导致与CHD8缺乏相关的神经发育表型是多重基因的表达表达的结果。10,11,12下一个问题是趋同。这些染色质因子的突变最终都会影响相同或类似的神经发育过程吗?一种可能是,这些因素中的许多控制了参与调节大脑连接的基因的表达,即编码轴突引导或突触蛋白的基因。如果能帮助简化日益复杂的自闭症病因,那么对趋同的识别将是很重要的。

总之,最近的人类遗传学发现提供了强有力的证据,表明染色质结构的改变可能是自闭症和其他相关神经发育障碍的重要原因。也许出乎意料的是,这些发现也间接地指向了自闭症的遗传和非遗传或环境原因的可能汇合点。已知的因素包括早期生活压力和缺乏产妇护理,或在怀孕期间暴露于抗惊厥药物丙戊酸,会改变染色质结构。13因此,提出这些非遗传因素通过改变染色质结构与遗传风险因素相互作用的观点可能不是太牵强。事实上,人类表观基因组学研究报告了自闭症患者大脑中特定染色质修饰的分布差异。14是否需要确认这些变化是由特定遗传或环境风险因素引起的,或者仅偶然偶然。染色体改变在遗传定义的自闭症病例甚至小鼠模型中的染色质变化的直接比较将是高度信息的。

最后,认识到染色质结构的改变可能导致自闭症和神经发育障碍,也为发现新的治疗选择创造了机会。染色质的结构是不固定的,而且已经发现了一系列可以改变染色质结构的药理化合物,并显示出作为癌症治疗的前景。尽管其中大多数可能会产生不良的副作用,但药物或其他靶向染色质的方法在未来可能会用于治疗一些最虚弱的自闭症特征,这一可能性似乎比以前更近了。


参考文献:
  1. Allshire R.C.和H.D. Madhani。NAT。Rev. mol。细胞生物。19,229-44(2018)PubMed.
  2. Schuettengruber B.et al。细胞171.34-57 (2017)PubMed.
  3. 琼斯W.D.et al。上午。J. HUM。遗传。91,358-64PubMed.
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