CHD8是导致自闭症风险的主要候选基因,可能代表自闭症的一种特定遗传亚型。

CHD8是什么?

CHD8位于14号染色体长臂11.2号位置,属于嗜染色质解旋酶- dna结合蛋白家族。CHD8编码一种atp依赖的染色质重塑因子,与β-catenin结合,负调控Wnt信号。CHD8调节基因网络的表达,包括其他自闭症风险基因,并可能在胎儿大脑发育中发挥重要作用。1,2,3.CHD8在成人大脑中广泛表达,但其表达似乎在人类发育的早期产前阶段最高。

孤独症的关联:

CHD8是导致自闭症的数百种基因之一。从历史上看,这种疾病显著的遗传异质性使得用传统的方法发现基因很难将个体基因与自闭症病因联系起来,但下一代测序技术已经开始解开自闭症的一些遗传复杂性。使用全外显子组测序与大的自闭症队列允许检测非常小的,罕见的变化,“高度自信”的自闭症风险基因。在几项具有里程碑意义的基因研究中,CHD8已成为导致自闭症风险的主要候选基因。O 'Roak等人对Simons Simplex Collection (SSC)中的209名自闭症儿童进行外显子组测序,发现只有两个基因发生了复发性功能缺失突变(LOF),其中一个是CHD8。4在一项同时进行的研究中,Talkowski等人对一组患有神经发育障碍的个体进行了平衡染色体异常(bca)测序,并在一名自闭症患者中发现了CHD8单一中断。5使用修饰的分子反转探针(MIP)策略,O'roak等。来自SSC的患有自闭症的2,446个个体中的44个候选基因,发现八个患有CHD8中的复发截断突变的个体。6总的来说,0.35%的SSC参与者被发现有CHD8突变。这些研究提供了CHD8突变与自闭症风险有关的实质性证据。

目前有24个基因符合SFARI基因的高自信自闭症风险基因标准。研究估计,可能的基因破坏突变(LGD),包括CHD8,占单纯性自闭症病例的10%。

CHD8表型:

为了更好地了解自闭症临床表型和基因型之间的复杂关系,提出了研究自闭症遗传学的新方法。一种这样的方法是“基因型 - 首先”方法,其中基于特定基因突变鉴定个体,并在临床中重新识别综合表型。将这种方法应用于自闭症,以确定CHD8是否代表自闭症的特定遗传亚型,伯尼尔和同事在3,730名患有自闭症或发育延迟的儿童中重新开始CHD8,并确定了15个独立截断突变。这些突变的大多数(13/15)是新创并且在未受影响的兄弟姐妹的大型对照组中没有观察到破坏性突变。随后将八次受试者重新入职并参与全面的结构化表征研究。

本集团的数据与来自七个以前的主题的临床报告的信息相结合。从该队列的研究中出现了一种清晰的表型剖面。15个个人的十三个(87%)达到了严格的自闭症诊断标准。百分之八十个体具有大型畸形,其速率明显大于SSC参与者中发现的速率,而没有CHD8中的突变。头周长速度数据显示出生后的前两个月的早期轨道头颅,持续大头颅在97或以上th整个儿童早期的百分位数。研究人员还观察到明显相似和明显的面部特征,包括突出的前额、宽眼睛、宽鼻尖和尖下巴。大多数(80%)的受试者报告有胃肠道问题,主要是严重的便秘。睡眠问题,特别是入睡问题,也经常被报道。认知障碍很明显,但差异很大,有些人处于正常范围内。9例患者同时出现智力残疾。

动物研究也支持一种常见的CHD8破坏性突变表型。斑马鱼和小鼠模型都概括了人类表型的一些方面。CHD8基因突变的小鼠出现大头畸形和颅面畸形,以及学习和记忆缺陷。7,8,9一些研究发现,这些突变小鼠表现出类似的自闭症样行为特征,包括焦虑,重复行为和社会行为的轻微差异。其他鼠标研究尚未确定相同的社会损伤,这可能反映了研究方法的差异。Morphant Zebrafish开发了古怪的畸形,与GI动机有问题,类似于人类在CHD8中断的人体中发现的问题。

通过将临床表型与特异性遗传学术中联系,继续确定自闭症遗传亚型的未来工作将有助于改善自闭症谱,并允许靶向治疗和治疗。


参考:
  1. 巴纳德R.A.前面。>。9477 (2015)PubMed
  2. 伯尼尔R。细胞158,263-76(2014)PubMed
  3. Cotney J。Commun Nat。66404 (2015)PubMed
  4. o'roak b.j.自然485246 - 50 (2012)PubMed
  5. Talkowski主机细胞149525 - 37 (2012)PubMed
  6. o'roak b.j.科学338.1619 - 22 (2012)PubMed
  7. 片Y。自然537675 - 79 (2016)PubMed
  8. 普拉特R.J.细胞的代表。19335 - 50 (2017)PubMed
  9. Gomper A.L.Nat。>。20.1062 - 73 (2017)PubMed

最后编辑:克莱尔·卡梅隆2018年4月2日(下午2:59)点击这里查看完整的修订历史。

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