CHD8是自闭症风险的主要候选基因,可代表自闭症的特定遗传亚型。

什么是CHD8?

位于染色体14的长臂上,11.2 CHD8属于染色体 - 螺旋酶-DNA结合蛋白质家族。CHD8依赖于ATP染色染色质 - 重塑因子与β-连环蛋白结合并负调节WNT信号传导。CHD8调节基因网络的表达,包括其他自闭症风险基因,并且可能在胎儿脑发育中发挥重要作用。123.CHD8在整个成年大脑中广泛表达,但在人类发展早期产前期间,其表达似乎是最高的。

与自闭症有关:

CHD8是有助于自闭症的数百个基因中。历史上,这种疾病的显着遗传异质性使得难以使用传统的基因发现方法致癌自闭症病因中的个体基因,但下一代测序技术已经开始解析自闭症的一些遗传复杂性。使用大型自闭症队列的全外exome测序已经允许检测非常小,罕见的变化对自闭症的“高信心”风险基因。CHD8已成为几个地标基因研究研究中的自闭症风险的主要候选基因。由o'roak等人的Simons Simplex Collection(SSC)的自闭症中的209名儿童的Exome测序。仅在两个基因中揭示了复发性损失(LOF),其中一个是CHD8。4.在一个并发的研究中,Talkowski等人。在具有神经发育障碍的一组个体中测序平衡的染色体异常(BCA),发现在被诊断出患有自闭症的个体中对CHD8的单一破坏。5.O 'Roak等人使用一种改良的分子反转探针(MIP)策略,针对2446个SSC自闭症患者中的44个候选基因,发现8个CHD8患者存在复发性截断突变。6.总体而言,发现0.35%的SSC参与者在CHD8中具有突变。这些研究研究提供了大量证据,即CHD8突变涉及自闭症风险。

二十四个基因目前满足SFARI基因标准,用于高信心自闭症风险基因。研究估计可能基因破坏突变(LGD),包括CHD8,占Simplex自闭症病例的约10%。

CHD8表型:

为了更好地理解自闭症临床表型与基因型之间的复杂关系,为自闭症遗传学研究提供了新的途径。其中一种方法是“基因型优先”方法,根据特定的基因突变对个体进行识别,并在临床中重新联系以进行综合表型分型。为了确定CHD8是否代表一种特定的自闭症基因亚型,Bernier和同事将这种方法应用到自闭症中,对3730名自闭症或发育迟缓儿童的CHD8进行了重新测序,并发现了15个独立的截断突变。这些突变中的大多数(13/15)是德诺维在一组未受影响的兄弟姐妹中,未观察到破坏性突变。随后,8名受试者被重新联系并参与了一项全面、结构化的特征研究。

这组数据与之前7名受试者的临床报告信息相结合。从这个队列的研究中出现了一个明确的表型特征。15人中有13人(87%)符合孤独症的严格诊断标准。80%的人患有小头畸形,这一比例明显高于无CHD8突变的SSC参与者。头周长速度数据显示,在出生后的前两个月,眼眶头早期生长,头部持续生长较大,达到97TH.在幼儿早期百分点。也观察到显着且不同的面部特征,包括一个突出的额头,宽阔的眼睛,宽鼻子,鼻尖,指向下巴。大多数(80%)的受试者报告了胃肠问题,主要是重要的便秘。还报道了睡眠问题,特别是睡着的问题。认知障碍是显而易见的,但广泛变化,有些人在正常范围内落在正常范围内。九名患者呈现共同发生的智力残疾。

动物研究还支持CHD8中破坏性突变的常见表型。斑马鱼和小鼠模型均均概括了人类表型的各方面。突变与癌症的突变,患有大型畸形和颅面异常,以及学习和记忆赤字。7.8.9.一些研究发现,这些突变小鼠表现出类似自闭症的行为特征,包括焦虑、重复行为和轻微的社会行为差异。其他小鼠研究没有发现同样的社会缺陷,这可能反映了研究方法的不同。斑马鱼会出现大头畸形,并有胃肠道运动问题,类似于CHD8紊乱导致的人类便秘问题。

未来的工作将继续通过将临床表型与特定的遗传病因联系起来来定义自闭症的遗传亚型,这将有助于完善自闭症谱系,并允许针对治疗和治疗方法。


引用:
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该页面最后编辑2018年4月2日(克莱尔卡梅伦)2018年4月2日(下午2:59)。点击在这里查看完整的修订历史记录。

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