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1999年的Rett综合征论文

通过/ 2008年1月3日
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斯蒂芬•沃伦

1997年,我参加了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)召集的一个研讨会,筛选有关一种罕见且当时人们知之甚少的疾病——Rett综合征(RTT)的相互矛盾的文献。尽管早在20世纪60年代中期Andreas Rett就在德国首次描述了这种疾病,但直到1983年Bengt Hagberg和他的同事报道了一系列类似的患者后,这种疾病才得到广泛的认识1,2

RTT非常有趣,因为它似乎只影响那些在一岁之前看起来正常的女性,在那之后她们开始逐渐丧失认知和运动技能,最终导致完全丧失语言和社会交往能力。即使在1997年,RTT仍然很神秘,我们中的许多人在NIH的研讨会上看到了我们的第一个病人。

我们当时试图回答的首要问题之一是RTT是否与基因有关。该综合征主要由散发的女性病例和少数轻度感染的母亲或两个感染的女性兄弟姐妹的家族病例组成。尽管没有明确的家族遗传和令人不安的不一致的单合子双胞胎,但共识是,如果RTT确实是遗传的,它很可能与半合子男性的致命x连锁。

尽管这些不起眼的证据可能会阻止其他研究人员展开全面的基因搜寻,Huda Zoghbi她是会议的组织者之一,自从多年前见到她的第一个病人以来,就一直对这种综合症着迷。她和其他几个团体——最著名的是斯坦福大学的Uta弗朗基-接受挑战。

基因狩猎

没有足够的RTT家庭传统连锁分析,可以确定一个负责任的X染色体上的基因,但Zoghbi和弗朗基实验室、独立和协同工作,排除执行映射,大区域的X染色体的基因不太可能存在排除。

到第二年年底,很明显,X染色体上只有一个区域仍然被排除在外:长臂的末端带,Xq283.。不幸的是,当时Xq28被认为是人类基因组中基因密度最高的区域之一。尽管如此,无畏的研究人员还是煞费苦心地对候选基因进行了测序,最终于1999年完成自然遗传学报告指出了六个新创导致RTT的原因是MeCP2基因的突变(四个错义,一个错义,一个移码)。

更重要的是,在一个RTT家族中,有两个受影响的同父异母兄弟姐妹出生在一个未受影响的母亲,一个类似于偶发病例的错义突变,在两个同父异母兄弟姐妹中都发现了,但在母亲中没有发现,这表明母亲有性腺嵌合体。

证据突然压倒一切:RTT是遗传的,x连锁的,在许多情况下是由于MeCP2基因的突变。

MeCP2的鉴定是RTT的一个分水岭,立即解释了它的许多令人费解的特征。因为MeCP2编码一个众所周知的蛋白参与基因表达的表观遗传调控,它的参与也为RTT的病理生理学提供了很好的见解。

我们现在知道95%的RTT病例是MeCP2突变的结果,几乎都是散发性的,主要是由于父系基因突变。虽然已经鉴定出超过300种不同的MeCP2突变,但只有8种错义和无义突变占RTT突变的70%左右。

绝大多数的家族性病例是由于性腺嵌合或偏向于正常X染色体的X染色体失活,这导致母亲无症状或轻度感染。令人惊讶的是,随着MeCP2基因检测的出现,RTT的表型谱显著扩大。特别是,发现有MeCP2突变的男性,削弱了认为RTT只属于女性的观点。

自1999年发表以来,一些带有MeCP2突变的男性已经被确定表现出一系列的表型。一些在女性RTT患者中具有渗透性的突变可导致男性严重脑病并导致新生儿死亡,但更细微的MeCP2突变却不会导致女性RTT,但在男性中可导致中度智力迟钝、自闭症和精神障碍。

考虑到也有证据表明基因位点发生了改变(即相同的MeCP2突变导致表型不一致),男性和女性中与MeCP2突变相关的表型的完整谱还没有被详尽地描述。

微调

MeCP2编码的蛋白质是一种甲基- dna结合蛋白,被认为在基因调控中起着重要作用。令人惊讶的是,尽管在小鼠中MeCP2突变导致表型显著类似于在RTT雌性中看到的,但它们不会导致基因表达的大体差异。相反,MeCP2似乎调节或微调基因的表达,这些基因的开/关开关是由MeCP2独立决定的。

许多被MeCP2调节表达的靶基因已经被鉴定,包括脑源性神经营养因子(BDNF)。4和神经肽皮质激素释放激素(CRH)5等等。在mecp2突变小鼠中BDNF表达降低,BDNF条件敲除小鼠与mecp2突变小鼠表现出多个表型重叠。同样,在mecp2突变的小鼠中CRH表达增强可能解释一些与焦虑相关的行为,提示CRH受体拮抗剂是一种潜在的治疗方法。

虽然发展RTT治疗策略的最佳方法仍不清楚,但最近的实验室工作艾德里安鸟6鲁迪Jaenisch7对未来抱有很大的希望。两组独立研究表明,在成年小鼠中恢复MeCP2功能可以逆转MeCP2缺失的表型。

尽管RTT具有破坏性的表型,但神经元本身似乎并没有受到不可逆转的损伤。在随后的十年中,自MeCP2被确定为RTT基因以来,我们了解了很多,并确定了新的研究方向。

已经与其他出自闭症遗传病,如脆性X综合征、负责基因的发现作为进一步的基本知识的基础生物化学、细胞生物学、生理学的障碍可以构建,所有希望最终发展有效的干预措施。

引用:


  1. 阿米尔右眼et al。Nat,麝猫。23185 - 188 (1999)PubMed
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