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结节性硬化症的研究可能会阐明自闭症的生物学

通过/ 2019年9月24日
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穆斯塔法萨林

教授哈佛大学,

自闭症的遗传学极其复杂,几百种基因中的任何一种发生突变,风险都很小。为了理清这种复杂性,科学家们专注于单个基因突变引起的相关情况。这些情况可能指向自闭症的各种遗传原因的共同途径。

结节性硬化症(TSC)提供了一个独特的机会来了解自闭症,因为大约有一半患有这种单基因疾病的人也患有自闭症。

由基因突变引起的TSC1或者TSC2结节性硬化症是一种罕见的遗传疾病,其特征是遍布大脑和身体的非癌性肿瘤。TSC蛋白在一种关键的细胞酶,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)上起制动作用;当这些制动器失灵时,mTOR通路就会过度活跃,细胞生长就会失控。

由于mTOR是多种生理功能的核心,一大批研究癌症、新陈代谢、免疫学和神经科学的研究人员正在研究这一途径。因此,我们可能比其他任何与自闭症相关的单基因疾病更了解TSC背后的机制。

此外,研究人员在与自闭症相关的许多遗传综合征中检测到MTOR活性改变,例如PTEN HARARTOMA肿瘤综合征和脆弱的X综合征。目标MTOR也可能改善这些条件的结果1

TSC的临床试验已经获得了美国食品和药物管理局(fda)对mTOR抑制剂的批准。这种名叫依维莫司的药物对良性脑瘤、肾脏病变和癫痫发作都有积极作用,但似乎并没有改善认知功能或减轻自闭症症状。尽管如此,TSC仍然可以作为基因特异性、靶向治疗大脑发育状况的模型。

早期检测:

在早期诊断TSC的能力,加上对该疾病的遗传学和细胞生物学的理解,意味着研究TSC可以为自闭症提供一个独特的窗口。

临床医生通常在出生前或出生前后诊断TSC,例如,当他们在超声或超声心动图中看到心脏肿瘤时。患有多发性心脏肿瘤的胎儿或新生儿有95%的可能性患有TSC。(这些心脏肿瘤通常不经治疗就会及时消失。)

在2017年的一项多中心研究中,研究人员证实,心脏肿瘤是TSC在出生后第一年最常见的症状2。因此,对新生儿进行心脏肿瘤筛查为研究自闭症的发展提供了一个独特的机会——也可能是进行干预的一段时间。

因为大约有一半的TSC新生儿后来被诊断为自闭症,我们有机会问一个简单的问题:我们能预测哪些TSC婴儿会被诊断为自闭症吗?

TSC患儿是一个重要的研究人群。这些婴儿患自闭症的风险更高宝贝妹妹——自闭症儿童的弟弟妹妹20%的机会被诊断为自闭症的几率研究人员经常通过研究婴儿的兄弟姐妹来及早识别生物标志物自闭症,TSC的儿童可能更有价值,因为它们更加遗传均匀。

TSC小鼠模型的研究可以提供脑区和神经元类型主要参与自闭症的线索。缺乏TSC1或TSC2表达的小鼠浦肯野细胞小脑展示自闭症状的特征,表明小脑在自闭症中发挥作用。今年早些时候的一项研究表明,连接的途径小脑大脑中编码奖励的区域——腹侧被盖区对老鼠的社会偏好至关重要3.

这些研究导致了这个概念改变活动使用非侵入性手段治疗TSC和自闭症患者可能有潜力4

治疗定时:

然而,在TSC中的自闭症特征治疗并未简单。在六个月的审判中,我的同事和我没有发现艾弗里司的任何益处在安慰剂的安慰剂上为儿童和青少年的认知或行为有TSC5。一个欧洲审判在类似年龄组中,也发现该药物似乎似乎没有改善认知能力或心理功能。

年龄可能是影响结果的一个因素:改变已经固定了多年的行为回路可能很困难。对TSC小鼠的研究支持这一观点。在TSC小鼠1周大时用雷帕霉素治疗可以防止它们不寻常的社会行为和重复行为。在6周龄开始治疗,正常化社会行为,但不是重复的在10周,药物对任一测量没有影响6

考虑到这一点,研究人员正在用TSC的婴儿进行癫痫发作药物vigabatrin。在生活早期给出的MTOR抑制剂的试验可能会发生。

自闭症治疗的临床试验因缺乏进展的生物标志物而被迟滞。一个称为的合作TSC自闭症卓越中心网络收集了超过150名婴儿出生的TSC的临床数据,以及脑图像,脑电图记录和神经心理学评估。我们希望结果为TSC婴儿的自闭症根源提供线索,并指向婴儿期预测自闭症的脑签名7

我设想,在不远的将来,有TSC的新生儿会例行接受大脑信号或其他生物标记的测试,以预测他们患自闭症的风险。孩子可以在生命早期就开始行为和药物治疗。这种预测的做法很可能会传播到患有其他自闭症相关疾病的儿童身上,并使他们从中受益。

穆斯塔法·沙欣(Mustafa Sahin)是哈佛大学神经学教授大学和D.波士顿儿童医院的翻译神经科学中心的偏差。


参考:
  1. Winden K.D.annu。录>411 (2018)PubMed.
  2. 戴维斯体育儿科140e20164040 (2017)PubMed.
  3. 我的法令。et al。科学363eaav0581 (2019)PubMed.
  4. Stordley C.J.Nat。>20.1744 - 1751 (2017)PubMed.
  5. krueger d.a.安。中国。Transl。神经4877 - 887 (2017)PubMed.
  6. Tsai p.t.细胞的代表。25357 - 367 (2018)PubMed.
  7. 威廉姆斯主机点。Psychol。74.,356-367(2019)PubMed.