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Rho家族的酶在自闭症的十字路口

经过/ 2013年3月12
专家:
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Alan Packer.

资深科学家,SFARI

在过去几年中,自闭症的预计风险因素数量达到了500%至1,000个基因。最近,该领域已经开始识别多种基因影响相同蜂窝功能的收敛点1

幸运的是,通过对已知风险基因的分析,我们有理由认为候选基因的列表将大大推进这一领域。有一些新兴的共同主题,包括加强神经元连接的信号通路对经验的反应2、3以及FMRP的目标的收集,蛋白质缺失脆性X综合征4.

常见的变化单核苷酸多态性5.而在基因表达模式6.,其中每个在诊断自闭症中至少具有一些预测力,支持这些关键途径在自闭症中的作用。

我们所遇到的所有基因异质性在这个领域引发了一些担忧这些基因可能会把我们引向500个不同的方向。但在我看来,只要有网络连接和几个小188亚洲体育时的空闲时间,就有可能提出一些有趣的假设,关于这些基因是如何在相对较少的细胞过程中聚合的。

在该栏中,我讨论了一种这样的收敛点:在轴突的生长期间,夹蛋白细胞骨架的异常重塑,细胞的结构支持网络和轴突的生长德德里特-神经元的长投影和接收信号的分支。我们将特别关注GTPases的Rho家族的作用,该家族在调节肌动蛋白动力学中具有关键作用。

肌动蛋白重构:

一些研究,特别是关于复制数字变体(CNVs)——DNA的大量缺失或复制——与自闭症风险相关,强调了肌动蛋白重构的过程7、8。但是从努力排序基因组的编码区域或者的新数据外显子组,已确认并扩大了重要性。

此外,在我写这篇文章的时候,一项新的研究似乎基于更全球对文献的全球性无偏见的调查达到相似的结论9.

我们可以从1月份发表的一项研究开始这里总结了由乔斯林克雷,里卡多Dolmetsch及其同事。该研究使用啮齿动物和人类诱导的多能干(IPS)细胞来研究导致莫宁综合征的突变10.。这个突变是在钙通道的一个亚单位编码由CACNA1C基因,并导致复杂的综合症经常被自闭症伴有。

这项新的研究表明,蒂莫西综合征突变促进了树突长度的净减少,至少在研究人员检测的所有携带CACNA1C突变的细胞中如此。

通过一系列额外的实验,研究人员发现,突变的钙通道通过激活一系列小GTPases(具有一系列细胞功能的酶家族)来影响树突动态。

这种级联反应最终导致一种名为RhoA (Rho家族成员之一)的GTPase的过度激活,在典型的神经元中表达永久活跃的RhoA,导致携带Timothy突变的细胞的树突收缩。这是一个新的和重要的分子洞察机制的潜在综合征。

Rho信号包括一组经过充分研究的调节肌动蛋白细胞骨架重构的通路,肌动蛋白骨架重构发生在所有需要移动或改变形状的细胞中。该信号通路的一个分支始于RAS GTPase,并激活其他分子,如CDC42, N-WASP, PAK和LIMK1。

通路的另一个分支通过RhoA信号,激活像ROCK和LIMK1这样的分子。LIMK1是一种激酶,它向一种叫做cofilin的蛋白质添加磷酸并抑制它。Cofilin帮助分解肌动蛋白网络,而肌动蛋白网络使细胞具有形状。为了改变形状,或者允许细胞运动,肌动蛋白网络需要分解然后重新组合。

骷髅船员:

研究涉及自闭症中肌动蛋白细胞骨架的RHO依赖性调节。来自自闭症基因组项目中的个体中CNV的调查表明,rho途径中的基因缺失或重复在有自闭症的个人中更常见或者智力缺陷7.

2011年的研究加强了这一发现cnv分析Simons Simplex系列其中包括只有一个自闭症孩子的家庭8.。(此次募捐由SFARI.org的母公司西蒙斯基金会(Simons Foundation)赞助。)研究人员讨论了Rho通路的失调可能解释自闭症潜在的神经元病理的方式。

尽管这些研究很强大,但解释它们的一个局限性在于,很少有拷贝数变异既小又常见,足以涉及具有很强统计意义的单个基因。可以认为,像蒂莫西综合症的iPS研究(专注于导致自闭症综合症的个体风险基因)这样的研究解决了这一差距。

我已经提到过,LIMK1对RAS和RhoA信号有反应。重要的是,LIM1K位于染色体7q11.23,并在中被删除威廉斯综合症这是一种部分以超社交性为特征的障碍。另一方面,这个区域的重复与自闭症有关11.

在Timothy综合征中升高的RhoA活性也有望提高LIMK1的活性。正因为如此,Timothy综合征和7q11.23重复与自闭症的联系与rhoa依赖信号在自闭症中发挥作用的升高是一致的。

研究人员仍在研究7Q11.23复制鼠标,但缺乏利润的鼠标具有细长的树突刺。这也与抑制RhoA / Limk1信令的期望是一致的。

令人兴奋的是,对自闭症的外显子组测序研究也发现了一些自闭症风险基因,这些基因与RhoA信号和细胞骨骼重构的细胞生物学有关。一个例子是Ephb2.(文编编码称为轴突引导和细胞迁移的一个ephrin受体中的一种。

2010年的研究表明EPHB2加入化学磷酸盐致ephexin5的分子,并且这种磷酸化使能实现UBE3A-一种与自闭症有关的泛素连接酶-以降解Ephexin512.。Ephexin5也激活RhoA。因此,EPHB2的突变(如在某些自闭症病例中)会导致Ephexin5升高,从而促进RhoA的激活。RhoA或RhoA效应物的过度活化再次与我们对Timothy综合征和7q11.23复制的预期相一致。

另一个可能的自闭症风险基因是DYRK1A,由在染色体21中的唐氏综合征临界区域中编码的基因编码的激酶。Dyrk1a在脑发育中具有许多作用,但去年的一项研究表明,其中一个功能是通过磷酸化N-WASP调节肌动蛋白细胞骨架 -一种在肌动蛋白聚合中起作用的蛋白质13.

最后,研究表明CUL3在自闭症易感性中。Cul3是Cullin系列的支架蛋白质的成员,使得泛素连接酶复合物组装,其降解蛋白质。

复杂效果:

2009年,在这个基因被研究自闭症的人注意到之前,研究人员发现CUL3是一种复合体的一部分,它可以泛素化并降解RhoA14.。抑制CUL3的表达可以防止RhoA的降解,并导致异常肌动蛋白应力纤维的产生——这种结构是细胞收缩和运动所必需的。

研究人员还鉴定了一种RHOA结合衔接分子的家族,使含Cul3的络合物占泛喹啉rhOA1。这些适配器通过未释放的首字母缩略词的“Bacurds”(含Cul3介导的RHOA降解的BTB的适配器)进行。读者可以被原谅,因为认为炸玉米饼没有任何与自闭症有关的东西,因为它并不广为人知,贝克尔德的另一个名字是KCTD13

kctd13是在的16 p11.2与自闭症和其他神经发育障碍有关的地区。KCTD13是最好的候选人之一对于这一区域的基因,有助于自闭症的特征15.

KCTD13或CUL3的缺失可能导致RhoA通路的过度激活。这种联系是一种特别令人满意的联系,将复发的单基因突变和复发的CNV连接到同一途径。

CUL3本身应该得到更多的关注,从自闭症研究社区,因为它也被牵连在调节睡眠16.以及基因表达的控制17.

rho gtpases和actin细胞骨架的失调的结果是什么?迄今为止的大部分工作都提出,改变的树突脊柱动态导致突触可塑性的变化 - 脑信号如何适应经验。例如,缺乏利润的小鼠具有细长的刺和增强的长期电压,是突触可塑性下方的过程18.

有人可能会认为,任何增强LIMK1表达或活性的突变都会产生相反的效果。然而,rho依赖的信号转导改变对树突和脊柱形态以及可塑性的影响并不总是容易预测的19.。它们可能取决于所研究的蛋白质及其变化是短暂的还是持续的。

最近的一项研究提出了更多的可能性syngap1.突变导致抑制Cofilin活性(SyngaP1是RA的阴性调节剂),导致树突脊柱突触的更快成熟20.。该领域的一个主要挑战将是将树突和脊柱形态的这些变化与自闭症相关的关键神经回路的功能联系起来。

所有这些联系暗示着许多实验。首先,我们还不知道上述基因的突变是否会对rho依赖的信号传导、树突和脊椎发育以及突触可塑性和行为产生预期的影响。这些预测需要在小鼠模型中进行严格的测试。

如果结果是预期的,我们可以开始思考具有多种突变的小鼠,以拯救一些细胞,也许甚至是行为,症状。例如,如果它也只有一份Limk1副本,则可能预期携带潜水症综合征突变的鼠标将具有更少的症状。

同样,CUL3突变可能加重16p11.2缺失小鼠的症状,因为CUL3和KCTD13都能降解RhoA。此外,研究人员还可以测试RhoA的小分子抑制剂,比如Rhosin21.

我们知道Rho通路中许多蛋白质的功能是多方面的,而且各种突变表型复杂。但是像这样的实验应该告诉我们有多少可以归因于rho依赖的途径,又有多少可以通过瞄准它们来纠正。

Alan Packer是Simons基金会自闭症研究计划的资深科学家。

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