跳到主要内容
观点 专家对自闭症研188亚洲体育究趋势与争议的专家意见。
188亚洲体育/观点

自闭症诱导干细胞的承诺和陷阱

经过/ 2013年3月26日

脑筋:当悬浮液中生长时,诱导干细胞可以产生生长成三维丛的神经元。

现在从来没有比现在制定了帮助我们理解基因之间的联系的策略,他们的表达和脑疾病症状的策略。

动物模型是理解神经发展和神经系统的基本机制的伟大资源。但只有大多数这些模型部分概括人类疾病和人类脑的模型相对较差。

动物模型的越来越复杂的细胞和行为分析使我们更加了解了他们的局限性,并且有必要将它们与人类同行系统系统地进行比较。但对于神经精神障碍,如自闭症,我们的人类数据的主要来源是后脑脑样本,这受其可用性及其质量的限制。

人类诱导的多能干(IPS)细胞的出现,使研究人员最终将任何细胞转化为神经元,已经为复合神经精神疾病的研究开辟了新的途径,包括自闭症。

原则上,IPS细胞可以从身体的任何地方源自细胞,并维持个人独特的遗传背景。这是重要的,因为复杂的疾病是由多种基因的突变引起的,这将反映在IPS模型中。

虽然这是考虑人类IPS细胞作为“新患者”用于治疗菜肴中的疾病1,这可能不是IPS细胞最直接的用途。值得注意的是,我们仍然是神经发作的基本方面的黑暗,例如如何建立细胞命运以及神经元如何连接和随后修剪,特别是在人类发展大脑中。

对于IPS细胞来达到其研究自闭症等疾病的全部潜力,研究人员必须首先解决几个挑战。

遗传变异:

最大的问题之一是IPS细胞系之间的可变性。例如,尽管原则上IPS细胞处于完全未分化的状态来自同一个体的不同IPS线可以在它们分化为神经元和它们产生的神经元的类型中变化。

为了最大限度地减少可变性,研究人员应对每个IPS细胞系的多能状态进行适当的初步表征,并从进一步的研究中排除部分重编程的细胞系。

基因组镶嵌,导致同一人组织内的遗传多样性,也有助于IPS细胞系之间的可变性。至少30%的人体皮肤细胞港口副本数量变化- DNA的重复或缺失2

IPS细胞DNA中的体细胞单核苷酸多态性或单核苷酸的改变程度是未知的。然而,深度测序的降低将允许研究人员综合地和高分辨率在IPS细胞系中检查DNA变异和基因表达谱。他们将能够在银行生产线之前做到这一点,并将它们提供给该领域。

IPS细胞系中神经元潜力的变异性可能是其他原因。例如,研究人员使用差的差异化协议对自然发展的自然过程。实现允许细胞自己的监管机制的差分协议 - 在典型的发展中赋予系统的鲁棒性 - 可能有助于避免一些可变性。

例如,存在反馈和前馈机制,其停止细胞在适当的发育阶段在不确定并开始神经元分化。在一定数量的细胞分裂周期之后,其他机制改变了从神经元到神经胶质的吞发剂的命运。

研究人员开发了几种不同的方法来区分人体IPS细胞进入受特定脑疾病中受影响的神经元的亚型。这些包括单层,是培养皿底部的单层细胞层3.,手动挑选和扩展的神经细胞的玫瑰花衍生的聚集体4.以及允许细胞聚集和聚合的协议长三个维度5.。三维方法是早期胚胎阶段在皮质发育的相对忠实的表现。

然而,在所有情况下,人IPS细胞的后代与未成熟的胎儿阶段相当。许多实验室正在努力提高分化intomore成熟和功能性神经元的效率。

提高这种效率的一些方法包括使用诸如合成水凝胶的生物材料来模仿更自然的环境。另一种选择是微流体腔室 - 小室,允许用少量流体连续灌注细胞,模仿体内交换 - 改善神经元成熟和连通性。

IPS模型也将是我们第一次探索基因及其成绩单如何调节疾病过程的机会,以及基因如何在人类发展中动态地彼此相互作用。新技术正在快速发展,允许有效的遗传操作。

使用经典方法,这最初难以在人类IPS细胞中进行。然而,在某些位点切割DNA的酶 - 例如锌 - 手指核酸酶和转录活化剂样效应核酸酶 - 允许研究人员靶向特异性基因组位点以插入或正确突变。

这种方法将允许研究人员操纵人类基因,以建立神经发育的功能,以及疾病,即使只是在盘子中也是如此。

Flora Vaccarino是耶鲁大学儿童精神病学教授的哈里斯教授。Jessica Mariani是她实验室的博士后助理。

参考:

1:Bellin M.等等。NAT。Rev. mol。细胞生物。13.,713-726(2012)PubMed.

2:Abyzov A.等等。自然492.,438-442(2012)PubMed.

3:shi y。等等。NAT。Neurosci。15.,477-486PubMed.

4:Brennand K.J.等等。自然473.,221-225(2011)PubMed.

5:Mariani J.等等。Proc。Natl。阿卡。SCI。美国109.,12770-12775(2012)PubMed.