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长度问题:疾病对长期的影响

通过/ 2013年10月22日
专家:
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马克Zylka

副教授,北卡罗来纳大学在教堂山

基因类:平均自闭症基因比神经元中表达的所有其他基因大的四倍。

2011年12月,我和同事报告拓扑异构酶抑制剂可以解除沉默UBE3A,与自闭症相关的基因和称为相关疾病angelman综合征1

拓扑异构酶是未在细胞分裂期间的DNA和当DNA转录成RNA时的DNA的酶。尽管如此,抑制剂如何影响神经元中的基因表达是如何未知的。

在研究这个问题的同时,我们制作了两个意想不到的观察这对自闭症有影响2

首先,我们发现拓扑异构酶抑制剂降低了几乎所有长(大于200千碱基)的基因的表达。这种效果不是神经元特异性,因为拓扑异构酶抑制剂类似地降低癌细胞系中长基因的表达23.

第二,我们发现大量的这些长基因的表达被药物降低与突触,神经元与神经元发展之间的连接;其中46个也与自闭症有关。

例如,neurexin 1 (NRXN1)和联系相关蛋白质2(cntnap2.),这两个与自闭症密切相关的基因的长度分别为1114和2305个碱基。这使得它们比平均表达的基因(约60千碱基)长18到38倍。

更重要的是,我们注意到自闭症基因大约比神经元中表达的所有其他基因更长的(平均值)长度(平均),使自闭症基因更长的阶级。据我们所知,这种基因长度关系以前从未描述过自闭症或任何其他神经发育障碍。

这些依赖于基因长度的发现提出了一个有趣的问题。也就是说,长基因的生物学和疾病含义是什么?在这里,我们概述了一些关于长基因的想法,并欢迎你对这个话题的看法

尺寸问题:

正如我们发现的那样,拓扑异构酶抑制剂会损害长基因的转录延长,而不是短基因的转录延长——转录机制沿着DNA的过程。

研究人员以前假设转录机制对基因尺寸无难以置词,因此适用于平均基因的机制可以扩展到更长的基因。我们的研究表明,这种假设有缺陷,基因大小对转录产生了重大影响。

转录机制如何感知基因大小是一个值得进一步研究的有趣话题。一条线索可能来自最近的一项研究,该研究显示,基因组的大(102千碱基)区域形成的结构可以被RNA聚合酶(一种从DNA中产生RNA的酶)和拓扑异构酶动态地重构4.基因组结构可能对长基因和短基因的转录产生不同的影响,这取决于基因在这些结构中的位置。

随机突变更可能达到更长的基因,仅仅因为更长的基因是更大的目标。

更大的基因也是更大的目标。如果你蒙住眼睛,朝任意方向投掷飞镖,你击中一个真正大的飞镖的几率会比击中一个普通大小的飞镖的几率大。

我们的基因组定期受随机突变(缺失,重复和自发事件)。例如,KáriStefánsson的团队解码遗传学在冰岛发现雄性自然积累两个,或者新创这些突变会遗传给下一代5

在与镖陶器类似物中,这些随机突变更可能达到更长的基因,仅仅因为更长的基因是更大的目标。虽然并非所有基因组位点都相同于它们的突变率6,它仍然可能比较短的基因更容易被击中。

更重要的是,较长的基因可能对编码蛋白质的基因部分的剪接机制的缺陷更敏感。已知拓扑异构酶抑制剂会影响剪接,而这些影响在长基因中更为显著3.

在过去两年中的研究已经发现,在肌营养的侧面硬化症患者中突变的两种基因(TDP-43和FUS / TLS)的水平导致具有异常长内含子的抗扰动误差,基因内的非蛋白质编码区78

基因转录也需要时间,如果基因非常长,需要相当长的时间。

若干实验室已经测量了转录率,结果率为每分钟约3.8千杆间。在拓扑异构酶抑制剂存在下,这下降至每分钟1.0千比下910.对于平均基因,需要大约12分钟才能制作一份转录物。

但对于一个非常长的基因,如CNTNAP2,制作一个成绩单需要约10.4小时。这几乎是半天。那是在一个健康的细胞中。如果拓扑异构酶以某种方式损害,则可以花费长达38小时来制作一份转录物。10小时内的神经元可能发生很多,在38小时内甚至可能发生更多。

如果有什么东西损害了转录,即使是暂时性的,它可能不成比例地影响来自长转录本的蛋白质。不难想象,一种药物可以暂时影响拓扑异构酶,它可能会影响多个与突触功能相关的长基因,并影响大脑发育的关键时期。

避免碰撞:

DNA聚合酶在细胞分裂期间复制细胞基因组,而RNA聚合酶在表达基因时使基因转录物进行基因转录物。但这两种酶都沿着相同的“道路”行进。这有后果 - 特别是如果基因长。

一个分裂的细胞需要复制它的整个基因组,这个过程需要DNA聚合酶和大量的时间。例如,细胞分裂通常需要24小时。对于长基因,转录的RNA聚合酶在这段时间内与DNA聚合酶发生碰撞的概率很高,尤其是在长基因正在积极转录的情况下。

两年前,研究人员在几个极长的基因中研究了这些碰撞事件,包括CNTNAP211.那篇文章的标题——“复制和转录复合物之间的碰撞导致人类最长基因上常见的脆弱位点不稳定性”——揭示了问题。与长基因相比,短基因对这些碰撞事件的敏感性要低得多。

像头上的车祸一样,这些碰撞可能是灾难性的。它们导致分割细胞中的DNA损伤,产生突变并导致细胞死亡。诸如睾丸中的生殖细胞也分裂。并且测试表达了大脑的更多基因,而不是任何其他组织12

不难想象,与大脑相关的转录本在生殖细胞分裂时表达时,可能更容易受到这种碰撞事件的影响。这些事件可能会使不稳定的突变偏向这些较长的基因。反过来,这些突变可能会传染给儿童,并有可能影响发育中的大脑。

有趣的是,与其他基因相比,患有脑功能,自闭症和其他疾病的基因具有更高的宿命突变概率13.值得注意的是,许多突变热点位于极长的基因中。(例如,auts2.1193碱基;CSMD1是2059千碱基;GABRB3230碱基;GPR98是605千碱基;KCNMA1是753千杆的;Kirrel3是577千杆间;LOC10061653是541千千碱基,NRXN1是1,114千比下和SHANK2是622公斤14)。确定这些碰撞事件是否会导致自闭症基因突变将是一件有趣的事情,正如我们发现的那样,自闭症基因作为一个类别要更长。

相比之下,神经元不分裂,所以这些碰撞不太可能发生在神经元中。因此,长基因可以在神经元中转录,产生较少的负面后果。这使得神经元可以利用长基因来做一些重要的事情,比如制造突触和连接大脑。

拓扑异构酶,特别是TOP1,有助于防止这些碰撞的发生,在这样做的过程中,有助于防止这些碰撞引起的突变15.相比之下,拓扑异构酶抑制剂增加了基因组的不稳定性。

正如我们所发现的,拓扑异构酶抑制剂,即使是在低剂量下,也会大大降低大量长突触基因的表达16.因此,用拓扑异构酶抑制剂和拓扑异构酶突变的药物可能会对突触功能深入影响突触功能并有助于神经发育障碍。

事实上,越来越多的证据表明拓扑异构酶的突变,包括TOP1和TOP3beta,与自闭症有关和智力残疾17-20

总之,极长基因的生物学似乎与平均大小基因不同,这可能对自闭症等疾病产生后果,其中涉及许多长基因。

Mark Zylka是北卡罗来纳大学教堂山分校的细胞生物学和生理学副教授。

引用:

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