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观点 专家对自闭症研188亚洲体育究趋势与争议的专家意见。
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普通,罕见的自闭症变异的相互作用

经过/ 2017年6月27日
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马克博物馆

副教授,马萨诸塞综合医院

两个看似不同的遗传影响有助于自闭症:遗传因素和自发性突变。我们正在竞选更多关于这些路径的更多信息,但这不应该被视为种族。事实上,“或者”框架可能会很短地段,我们可以了解这两个影响如何互动,以控制个人发展自闭症谱系障碍的风险。

像自闭症本身一样的遗传变异沿着光谱发生。

首先,基本情况是:自闭症在人群中很常见,每100人中至少有1人患有自闭症。而且这种病会在家族中遗传,这表明这种病的大多数风险因素是遗传的。但是患有自闭症的人平均比正常的同龄人有更少的孩子。

这些一般特征几乎与其他遗传条件的特征相同:精神分裂症。这种图案是如此独特,所以精确地匹配巧合不太可能。此外,两个条件共享遗传危险因素。

自闭症和精神分裂症是严重的条件,通过遗传学和自然选择的规则,允许科学家预测应该出现遗传的经常遗传性。例如,预计仅以0.01%的频率发现突出和赋予自闭症风险的小,两倍增加的突变。

在病例对照研究中不能检测到这种低频和冲击的变体,直到该研究包括数十万人。然而,只有10%到20%增加风险的变体 - 一种对个体的微小效应 - 可以是相当普遍的并且相对容易检测。实际上,2014年精神分裂症研究接近40,000人记录了100多个这样的网站

这意味着具有弱效应的常见变体可以对自闭症风险有显着贡献。相反,或许违反效果的变体 - 越来越大的风险为50-500% - 为继承风险做出更小的贡献。这是因为这些较高的风险变量不太可能被传递到下一代,并且几乎从未达到有意义的人口频率。

同时,德诺维受精后自发地产生的突变 - 可能存在并携带高风险,因为自然选择尚未有机会从人口中移除它们。少数例外,德诺维突变没有促进可遗产。

多基因风险

在过去十年中,人类疾病遗传学中发现的主要发动机已经是全基因组 - 宽协会研究(GWAS)。这种技术筛选了全基因组,以鉴定基因变体,通常是常见和遗传的,这更频繁地在患有的人的含量而不是控制。

所有这些常见的遗传变异在基因组上携带的风险总和被称为多基因风险评分,可用于估计个体风险。

在自闭症研究中,GWAS才达到精神分裂症达到第一个鲁棒发现的规模。统计上讲,迄今为止的小样本大小并不允许研究人员确认单独的变体作为风险因素。但总体而言,常见变体账户大约50%的可遗传性自闭症1

几年过去几年的研究,每个参与者都有少于10,000名参与者,在遗传风险和精神分裂症的遗传风险之间显示出显着重叠。出乎意料地,这些研究还发现自闭症和智力分数和教育程度遗传风险与教育程度之间的正相关性23.4.。自闭症的常见风险也与一般人群社会沟通问题有关5.

丹麦一项对15000多名自闭症患者(包括10000多名以前从未被研究过的人)的未发表的研究结果发现了至少五种常见变异的有力证据,并加强了与精神分裂症风险和更高智力分数的正面重叠。这些发现表明,在理解复杂神经系统疾病的共同遗传成分方面,自闭症研究人员正在追随精神分裂症研究人员的脚步。

超罕见的变化

极其稀有的遗传变异,包括德诺维突变可能导致遗传性而不是常见变体。但毫无疑问,这些罕见的事件已经提供了大多数已知的遗传标记,并且可以更为兴趣。

有影响力的早期论文描述了一个令人惊讶的作用德诺维复制编号变体(CNV) - 复制或删除特定染色体地区 - 在自闭症中6.。染色体区域22Q11或染色体区域缺失的众所周知的例子16P11.2.出现诺维一些频率 - 经常为10,000个诞生中的1。

这些事件的发现提供了特定变体和自闭症之间的第一个混凝土链接。但是,由于这些事件删除了20个或更多基因,因此它们没有立即指向特定的因果生物过程。

更重要的是,许多人相同的CNV在精神分裂症中富集和其他神经发育的条件。这次发现提供了第一种坚实的证据,即与自闭症相关的遗传事件没有利于与自闭症相关的特征。相反,它们是跨越各种临床诊断的特征的一般风险因素。

有时在对照中看到相同的CNV,因此估计不造成自闭症,而是赋予避难性,但可能会增加10至20倍。通过遗传概率的定律,这些变体不太可能生存超过几代人。这意味着他们对继承风险并不多大贡献,但由于他们的高突变率,它们会导致有意义的人口风险。

尖锐的风险:

随着基因组测序变得更快,更便宜,研究人员已经扩大了他们对点突变的搜索 - DNA中单个核苷酸的改变 - 特别是那些可能严重损害蛋白质编码基因的核苷酸。通过测序父母及其子女的基因组,研究人员可以识别稀有德诺维点突变。2012年出版的地标研究表明,患有自闭症的人携带过量的突变禁用一个基因的一份副本。

随着对这种尺寸的研究增加了德诺维已经显示出在自闭症中看到的点突变,如常见的变体,分布在数百个基因上,使得任何一个基因中的突变有助于仅为一小部分情况。

大约10至20个基因达到了稳健的“基因组意义的意义”,随着点突变一遍又一遍地出现。下面是“虚假发现率”列表中的多组基因,其中包含其中的基因德诺维点突变被发现比常量较高的速率。然而,仍然不清楚这些基因中的哪一种是真正的自闭症风险因素。

因为罕见的突变是基因特异性,所以它们可以对自闭症的临床和生物学方面产生重要的见解。例如,一些与自闭症相关的第一基因(例如ARID1B.syngap1.Dyrk1a.ADNP.scn2a.)也与更严重的病症如智力残疾和癫痫脑病的强烈相关。与此同时,携带这些突变的自闭症的人更有可能也有智力残疾,癫痫发作和运动延误。

合作

我们和其他人继续在这两个方面工作 - 试图识别普通的多种子型变异和罕见的德诺维变体。我们的结果可能有助于推进潜在生物学的知识。但是,考虑这两类遗传变异如何互动以控制个人的自闭症风险并不少。

一种新的基于家庭的分析方法使我们首次探索常见多种子碱和稀有的组合德诺维贡献7.。这种方法已经明确且强大地表明,多种子基风险同样对具有智力残疾的自闭症贡献。

常见的遗传变异至少为什么有些人具有严重,破坏性突变的为什么患有自闭症和其他人的解释。

这些解释是引人注目和有趣的,但我们仍处于理解自闭症全遗传建筑的最早阶段。显而易见的是,常见和罕见的变体的研究仍然需要大幅增加,以表达一套完整的贡献基因。

除了任何东西,研究人员应该将这些研究视为相互信息丰富的,而不是竞争力,因为我们的目标是充分了解自闭症。

Mark Daly是首席马萨诸塞州综合医院分析与翻译遗传学单位


参考:
  1. Gaugler T.NAT。遗传。46.,881-885(2014)PubMed.
  2. 克拉克。等等。摩尔。精神病学21.,419-425(2016)PubMed.
  3. Hagenaars S.P.摩尔。精神病学21.,1624-1632(2016年)PubMed.
  4. Bulik-Sullivan B.等等。NAT。遗传47.,1236-1241(2015)PubMed.
  5. 罗宾逊e.b.等等。NAT。遗传。48.,552-555(2016)PubMed.
  6. sebat J.等等。科学316.,445-449(2007)PubMed.
  7. Weiner D.J.等等。NAT。遗传。(2017)PubMed.