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从结节性硬化症的自闭症的见解

经过/ 2012年7月24日

遗传风险:Mustafa Sahin研究肺结核硬化,一种罕见的遗传性疾病,导致大约一半的案例中的自闭症。

遗传风险:Mustafa Sahin研究肺结乳,一种罕见的遗传紊乱,导致大约一半的病例。

过去几年出版的全基因组测序研究表明,在100至1,000个罕见的自闭症遗传原因之间存在某种程度。这种实现导致了最近的两个科学趋势:对由单一基因造成的疾病的疾病越来越感兴趣,这些疾病通常导致自闭症和寻找自闭症各种遗传原因中的常见途径的动机。

我想说的是,结节性硬化症(TSC)——一种罕见的遗传疾病,其特征是遍布大脑和身体的非癌性肿瘤——为我们提供了一个在这两方面取得进展的独特机会。

流行病学研究表明,43%至86%的TSC具有自闭症1。最近的前瞻性研究一直表明,使用自闭症诊断观察时间表和自闭症诊断访谈修订,综合诊断禁止诊断,约有50%的TSC患有TSC的人可以被诊断出现自闭症。23.

早期发现:

临床医生可以在出生之前或出生之前诊断有TSC的许多人。TSC的表现之一是在超声或超声心动图上容易检测到的心脏中的肿瘤。这些心脏肿瘤,称为横纹肌,通常在生命中早期发生,并且由于孩子老龄地变老而不会干预而消失。

2003年发表的一项多中心试验表明,患有多发性心脏肿瘤的胎儿或新生儿有95%的机会发展为TSC4.。根据我们在波士顿儿童医院的经验,心脏肿瘤是结节性硬化症第一年最常见的症状5.。这为我们提供了新生儿筛选或生物标志物,用于早期诊断,以及调查自闭症发展的独特机会,以及介入的时间窗口。

因为大约有一半的TSC新生儿会发展为自闭症我们可以从围产期开始识别这些个体,我们有机会问一个简单的问题我们能预测哪些TSC婴儿会发展为自闭症吗?

异常连接:缺乏TSC1基因的神经元(上图)形状异常,分枝比对照组(上图)更密集。

不正常的连接:缺乏TSC1基因(上述)的神经元具有异常的形状和密集分支,而不是控制(顶部)。

首先,TSC儿童自闭症的风险高于患有疾病的儿童兄弟姐妹的风险。第二,并且可能更重要的是,与其他形式的自闭症的人相比,TSC儿童组成了遗传相同的群体。

当MTOR有效时,细胞使蛋白质和脂质制成。TSC1 / 2蛋白在检查中保持MTOR活性,不要让细胞不受控制。当您在TSC1或TSC2中具有突变时,MTOR变为过度活跃,并且在所有受影响的器官中细胞变得放大。

由于mTOR对免疫系统的功能和防止肿瘤的形成也至关重要,世界上许多研究癌症和免疫学以及神经科学的实验室都在研究这一途径。因此,与其他与自闭症相关的单基因疾病相比,我们对TSC的潜在机制有了相当多的了解。

治疗目标:

由于来自各学科的MTOR的激烈研究,药物公司可以获得抑制MTOR活性的一半化合物。事实上,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了三种这些药物 -雷帕霉素,血凋亡司和天冬蒿 - 治疗各种肿瘤。

雷帕霉素已经存在十多年,研究人员在肾脏,肝脏,肠道和心脏移植后对儿童进行了研究。在该年龄组中提供了大量数据,并帮助使用TSC中儿童MTOR抑制剂的试验设计。

还可以清楚地表明,并非每个受TSC受影响的个体的脑中的每个神经元或电路都具有功能失调。剩下的挑战是利用小鼠遗传学和人类神经影像的力量来识别TSC中自闭症潜在特征的电路。

综上所述,早期诊断的能力,对疾病的遗传学和细胞生物学的理解,以及fda批准的可用于临床试验的小分子,使TSC在导致自闭症的遗传疾病中成为一种独特的遗传疾病。

鉴于生成的进步鼠标模型的TSC根据这些模型正在进行的临床前试验,我设想有一天,在不远的将来,一个先天患有TSC的孩子将接受生物标志物测试,以确定他或她是否有患自闭症的风险。

临床医生可以通过行为治疗和药物治疗相结合的方式,对孩子进行相应的治疗。这样的一天不仅是TSC的胜利,也是其他相关的导致自闭症的神经遗传疾病的胜利。

Mustafa Sahin是波士顿儿童医院神经内科的副教授。

引用:

1:哈里森J.E.和P.F.博尔顿j .孩子Psychol。精神病学38.,603-614(1997)PubMed

2:Jeste S.S.等等。J.儿童神经罗尔。23.520 - 525 (2008)PubMed

3:博尔顿P.F.125.,1247-1255(2002)PubMed

4:TworeTzky W.等等。点。j .心功能杂志。92.,487-489(2003)PubMed

5:Datta A.N.等等。J.儿童神经罗尔。23.,268-273(2008)PubMed