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染色质在自闭症风险中的重要性

通过,/ 2014年3月18日

生物学照片/科学照片库空间储蓄者:奠定了最后结束,你的大脑中的染色体会从地球到太阳。

过去几年的几项测序研究已经发现与自闭症的个体的基因组比较了和他们不受影响的父母和兄弟姐妹1 - 3。他们做出了一个戏剧性和意想不到的发现自闭症患者的许多突变发生在调节染色质的基因中,染色质有助于将DNA打包在细胞核中。

这一发现提出了几个问题:影响染色质的突变如何导致自闭症?为什么这些存在于几乎所有细胞中的蛋白质,会产生如此特定的行为特征?这些染色质调节器控制神经元连接的蛋白质的产生吗?神经元连接也是自闭症突变的常见靶点。

答案可能在于理解染色质的作用。一个神经元中的46条染色体首尾相连,可以伸展超过一码。如果你大脑中每一个细胞的染色体都被首尾相连,最终形成的线将从地球延伸到太阳。

大量的DNA被盘绕在称为核小体的蛋白质轴上,塞进数十亿个脑细胞的细胞核中,而这个复合体作为一个整体就是染色质。核小体通过与其他蛋白质结合而聚集成高级结构。

人体内的每个细胞都包含相同的基本化学指令——dna编码的基因组——但任何特定细胞的独特特性仅由这些基因的一个子集的读出或表达来确定。例如,肌肉细胞和神经元的差异是由于它们所表达的特定基因,而不是由于遗传物质的显著差异。这种选择性读出是通过将DNA和特殊的蛋白质打包在沉默的“异染色质”和活跃的“常染色质”中来完成的,在分子水平上通过特定类型的化学修饰来区分它们。

染色质的线索:

然而,染色质远非一个静态的包装系统,而是发展和疾病的动态参与者。每一个dna模板化过程——例如,在细胞分裂过程中整个基因组的复制,或对确定细胞身份至关重要的特定基因的读出——都与染色质相竞争。

想象一下,你有46条意大利面,每条都从旧金山延伸到圣地亚哥,塞在一个袋子里(核心),你被要求保持它们的有序,并可以立即接触到这46条面条上的任何一处。

染色质重塑复合物有助于细胞解决该组织和访问问题。复合物是蛋白质的组装,其在音乐会中以调节染色质动力学。近年来,它们已成为正常发展的关键因素以及与癌症,精神分裂症和自闭症多样化的关键因素4、5

例如,染色质重塑的突变可能会在细胞分裂过程中破坏基因组的正常复制,导致子细胞具有微妙的DNA含量的差异。或者,染色质重构中的突变可以通过响应于调节信号而破坏基因的适当读数来影响基因表达。

在我们自己的实验室,研究集中在所谓的BAF,或mSWI/SNF,染色质重塑复合体。这种多蛋白机器的一个有趣的特点是,它以几种不同的形式存在,每种形式针对不同的细胞类型6、7。成熟的神经元具有独特的子单元组装,使神经元BAF复合物与神经祖细胞的对应物区别,其细胞群引起神经元和胶质胶质。

BAF复合体在协调神经系统发展中发挥了进化的古老作用。在与苍蝇和小鼠一样远远相关的生物体中,复杂的综合性涉及正常发展树突这是一种微妙的细胞分支,神经元通过神经元接点接收信息7。破坏BAF功能的突变导致类似于自闭症中所见的症状。

例如,来自小鼠的神经元缺乏BAF组分BAF53B,不要响应于活性而增长,因为典型的神经元。与同一亚基的突变脱离,从大脑的一个区域到另一个区域表现出树枝状树木,反映了BAF在建立神经电路中的作用8。缺乏BAF53B亚基基因的小鼠会过度活跃,表现出空间记忆和物体识别的缺陷,这与在more中看到的情况一致严重自闭症个案9

自闭症链接:

除了模式生物的发现,研究还发现了在自闭症患者中BAF复合体的其他成分的突变,如BAF250A (ARID1A)和BAF250B (ARID1B)1, 10。许多突变对具有自闭症的特定个体是独一无二的,但BAF复合物的亚基中的突变可以共同占Autis中的大部分案件。

更重要的是,BAF复合体的亚基的突变导致两种其他综合征,其特征是精神发育迟滞和延迟语言发展 - 棺材 - SIRIS和Nicolaides-Baraitser。这表明许多发育障碍共享正常BAF复合染色蛋白重塑活性作为潜在因子的破坏。

另一种染色质改造蛋白质,CHD8也与自闭症有关。事实上,它可能是自闭症中最常见的突变基因1, 10

尽管人们对该基因的功能知之甚少,但已知它可以抑制一种重要的信号蛋白-连环蛋白的功能。拥有长期活跃的-连环蛋白的老鼠会长出超大的大脑,这表明这种蛋白质在大脑生长中发挥着作用13

有趣的是,有CHD8突变的自闭症患者也有宏观神缺点,即大脑的扩张。更重要的是,在一些自闭症病例中发现了-连环蛋白的突变1,4,10

与BAF蛋白一样,CHD8也是多蛋白复合物的一部分,但具体的CHD8相关蛋白组尚不清楚14。与BAF复合物一样,CHD8复合物的其他亚基的突变有助于发育障碍和自闭症。

令人惊讶的发现,染色质重塑似乎是最常见的自闭症中断过程提出了许多问题。回答这些问题将产生对知识发展和残疾的根本洞察,并且希望自闭症。

Gerald Crabtree是斯坦福大学的病理和发育生物学教授,加利福尼亚州帕洛阿尔托。Aryaman Shalizi是他实验室的博士后助理。

更正:本文已从原件中修改。在早期版本中的标题错误地表示单个细胞中的染色体 - 而不是大脑中的所有细胞 - 可以从地球到太阳延伸。

参考:

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