跳转到主要内容
的观点 关于孤独症研究188亚洲体育趋势和争议的专家意见。
插图:亚历山大·格兰迪恩
188亚洲体育/的观点

Angelman综合症的沉默基因为自闭症治疗指明了方向

通过/ 2019年10月21日
专家:
专家

暴风雨的张伯伦

副教授康涅狄格大学

自闭症群体应该密切关注Angelman综合征,这是一种由单个基因突变引起的与自闭症相关的疾病。

在基础研究和临床研究方面的投资,以及一个勇敢的家庭社区的努力,已经把我们带到了“治愈”这一综合症的边缘。如果成功,这些努力将为治疗包括自闭症在内的其他疾病提供蓝图。

如Angelman综合征具有一系列特征,包括发育迟缓、运动问题、癫痫、睡眠问题,在很多情况下,还有自闭症。大多数患有该综合征的人很少说话,走路时步态间距大,步态不稳(共济失调),并表现为抽搐重复的行为如拍手。尽管有这些困难,他们经常是兴高采烈的。

该综合症的基因发生了突变,UBE3A,掌握着潜在治疗方法的关键。只有从母亲那里遗传来的UBE3A的副本在神经元中通常是活跃的。在Angelman综合征患者中,母体的这个拷贝是无功能的;父亲的复制品很好,但没有声音。

治疗策略集中在通过替代母系拷贝-基因治疗-或激活沉默的父系拷贝来恢复UBE3A的表达。科学家们在这两方面都取得了进展。

基因疗法:

直接替换基因似乎是最直接的方法。病毒可以有效地将UBE3A这样小的基因传递给神经元。目前的挑战是如何控制该基因的多少个拷贝被送到细胞中,以及每个拷贝产生多少蛋白质——因为蛋白质过多也会导致问题。

正因为如此,许多学术团体和制药公司在开发治疗Angelman综合症的基因疗法时,都在仔细地调整基因剂量。德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)、宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)和PTC治疗公司(PTC Therapeutics)的团队正在研究安杰曼综合症的基因疗法。

另一个挑战是,在人类中,UBE3A基因可以产生三种略有不同的蛋白质位于神经元的不同部位。一种形式占主导地位,但不清楚其他形式是否有特定的作用。基因疗法可能只能替代一种形式。因此,如果不同形式的UBE3A具有不同的功能,基因治疗可能只能恢复其中一种形式的功能。

第二种方法,激活沉默的父方基因副本,似乎也是可行的。2011年,研究人员建立了这种方法原理的证据。他们筛选了大约2400个小分子,看它们中是否有一种可以打开沉默复制1

其中一种是拓扑异构酶抑制剂,一种解开DNA的酶的阻滞剂。抑制这些酶可以阻止沉默UBE3A的RNA的产生。然而,拓扑异构酶抑制剂也有副作用,因为它们也影响其他基因。

基于dna的小型药物可以更精确地完成同样的工作。这些药物类似于治疗脊髓性肌萎缩症的nusinersen(市场名称为Spinraza)。

Nusinersen是一种反义寡核苷酸,能促进重要运动神经元基因的表达。

反义:

几年前,研究人员测试了一种反义寡核苷酸来治疗Angelman综合征。在小鼠模型中,该分子不沉默父系UBE3A和改善认知能力2。基于这项工作,三家公司(Ionis, Roche和GeneTx)正在寻求针对该综合症的类似疗法。这些药物可能需要反复进行脊柱注射。

另一个策略是CRISPR/CAS9,一种可编程的DNA编辑系统。尽管该系统的工作原理与拓扑异构酶抑制剂类似,但它可能要精确得多。重要的是,它可以被包装成病毒,并像其他基因疗法一样输送。一系列的rna切割分子也可以包装成病毒,以一次性完成的方式传递药物。然而,其他方法包括小分子,以未知的机制激活父系UBE3A。

其中一些疗法的临床试验可能会在一两年内开始。这是令人兴奋的有多个“射门在目标”为Angelman综合症。

研究人员和倡导团体正在讨论新生儿筛查和产前诊断,以便每个患有Angelman综合征的人都能在这些治疗可能最有效的时候获得这些治疗。没有社会各方面的共同努力,这一艰巨的努力是不可能实现的。

如果我们能开发出一种治疗Angelman综合症的转化疗法——几乎可以肯定的是,我们会开发出这种疗法——它很可能为自闭症的类似治疗方法铺平道路。用布克·t·华盛顿的话来说,“成功总会留下脚印。”

斯托米·张伯伦(Stormy Chamberlain)是位于法明顿的康涅狄格大学(University of Connecticut)遗传学和基因组科学副教授。


引用:
  1. 黄H.S.et al。自然481185 - 189 (2011)PubMed
  2. 孟L。et al。自然518409 - 412 (2015)PubMed