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工具箱 可能推进自闭症研究的新兴工具和技术。
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基于病毒的方法操纵脑中的抑制性神经元

通过/ 2020年9月9日
猕猴皮层的神经元表达红色的小蛋白。
发现抑制一种病毒工具可以帮助识别和操纵特定的细胞类型,包括在猕猴皮层中表达小蛋白的抑制性中间神经元(绿色)。

一种新的病毒工具可以选择性地控制不同类型的神经元,这些神经元可以抑制啮齿类动物、猴子和人类的大脑活动1

以这样一种有针对性的方式操纵抑制细胞的能力,可以帮助科学家测试这些细胞对诸如癫痫和自闭症。

研究人员说,该技术甚至可能导致自闭症的新疗法。

研究人员说:“这将使你对病人产生极其精确的影响。Jordane Dimidschstein他是马萨诸塞州剑桥市斯坦利精神病学研究中心的研究科学家。

抑制性神经元约占脑细胞的20%,可分为多达61种功能不同的亚型2,3.。研究人员已经可以利用携带特定基因的病毒来操纵抑制性神经元。但Dimidschstein说,这种策略往往同时影响所有亚型,使其成为一种钝器。

在新的工作中,Dimidschstein和他的同事工程化病毒携带增强剂或激活基因的短条DNA - 但这些增强剂仅在选择细胞类型中发现的特定蛋白质的束缚时工作。一旦将病毒引入大脑中,只有一组细胞就可以表达病毒基因。使用这种方法,研究人员可以在特定的神经元亚型中回家,并用精确度调整它们的活动。

新的研究还提供了一种跨越不同动物基因组的大量DNA的框架,以鉴定额外的细胞类型特异性增强剂。该研究发表于8月份自然神经科学。

过滤:

该团队专注于研究能被大脑外层或皮层的特定抑制细胞激活的增强剂——这些细胞制造一种被称为小白蛋白的蛋白质。这些神经元能迅速放电,并在形成皮层活动方面发挥着重要作用。

为了做到这一点,他们只研究了控制名为SCN1A基因的增强子,几乎只在含有小蛋白的细胞中表达。通过关注这个基因,研究小组试图找出是哪些增强子赋予了这个基因细胞类型的特异性。这个基因的突变,以及细小蛋白神经元的抑制,会导致一种叫做Dravet综合征的严重癫痫密切关注自闭症

该团队将搜索范围缩小到满足三个标准的增强子:它们易于获取,这意味着它们存在于基因组中松散排列的区域;哺乳类物种高度保守;并且位于起点附近SCN1A基因。

他们确定了10个候选增强子,并分别将每个增强子工程到携带荧光蛋白基因的病毒中。研究小组将每种病毒注射到成年小鼠的大脑中,发现一种携带名为E2增强剂的病毒具有他们所寻找的特异性:90%的荧光蛋白仅在小蛋白神经元中表达。携带E2病毒的其他物种,包括猕猴、老鼠和狨猴,也有选择性地发挥作用。研究人员在对人类脑组织样本进行测试时发现了类似的结果。

“这并不像是某种遥远的东西的演示,可能会告诉你它可能对人类有效。它已经在人类大脑中[复制],”Dimidschstein说。

研究人员还通过将携带增强剂的病毒与光遗传学和化学遗传学技术结合来操纵跨物种的parvalbumin神经元的活性。光遗传学和化学遗传学技术依赖于携带基因的病毒,使神经元分别对光束或某些化学物质敏感。通过这样做,研究人员可以在皮层中诱发对这些细胞的广泛的、网络范围的抑制。

Dimidschstein说,未来的工作将确定带有增强子的病毒是否可以调整大脑中其他几种细胞类型的活性。研究的目标是对研究人员如何针对可能与癫痫、自闭症和其他神经发育状况相关的大类别的脑细胞进行广泛的了解。


参考文献:
  1. Vormstein-Schneider D.Nat>Epub提前出版(2020年)PubMed
  2. 马克莱姆H。Nat牧师>5793 - 807 (2004)PubMed
  3. Tasic B。自然56372 - 78 (2018)PubMed