跳到主要内容
消息 自闭症研究的最新发展。
消息

顶级自闭症链接基因对小鼠脑生长具有发散影响

经过/ 2021年3月25日
剂量效果:与生产50%(左)的人相比,在几种皮质区域中仅产生35%的小鼠典型的CHD8蛋白(右)的典型水平较大。

强烈抑制CHD8,顶部自闭症链接基因的表达的突变,阻止增殖开发神经元和Stymie脑成长在老鼠中,两项新的研究表演。相比之下,根据其中一项研究,只有轻度抑制基因的表达增加并导致脑过度生长的突变。

新作品表明,CHD8通过控制中间祖细胞的增殖来挥发其对脑大小的影响阿尔伯特贝森,英国国王大学伦敦发育神经生物学教授,他领导了其中一项研究。这些细胞在皮质中产生神经元。

有缺失或突变的人CHD8经常有自闭症,智力残疾和非典型大头。但第三个特征的原因尚不清楚。小鼠和有一个功能拷贝的小鼠具有大约一半的CHD8蛋白的一半,但小鼠通常显示出一个脑大小较小比人做。

新研究暗示过度生长和灌木丛如何由CHD8中的突变引起,这取决于存在多少蛋白质,脑细胞受到影响。

“这两个结果基本上讲述了同样的事情:CHD8是脑增长的强大推动者,”说艾森基·金是韩国大湖,韩国大湖科技学院突触大脑功能障碍中心中心的主任,韩国,他联合领导了一个新的研究。

非线性效应:

在一项研究中,Basson和他的团队创建了两种新的小鼠模型:一个产生约35%的常用量的CHD8蛋白,另一个产生典型数量的10%。

前者具有异常大的大脑,类似于CHD8突变的人们看到的内容。另一方面,后者具有小于平均平均大脑。

这种差异是因为CHD8控制表达式巴森说,成千上万的其他基因 - 其中一些对CHD8的损失有不同的敏感性。特别地,CHD8抑制由p53控制的基因,肿瘤抑制蛋白有助于保持细胞分裂检查。

基因表达水平的分析表明,CHD8蛋白仍然可以在产生35%的典型水平的小鼠中进行其一些关键功能 - 包括弯曲票据,抑制p53靶基因。然而,许多自闭症相关和神经发育基因在这些小鼠中下调。

同样在这些小鼠中,中间祖细胞增殖比往常多,而且比其他细胞类型更多。研究人员发现,在细胞中上调了与神经祖细胞增殖相关的多种基因。

在产生典型蛋白质水平的10%的小鼠中,P53调节的基因是显性的,使神经祖细胞过早地致死或模具成熟,导致较小的脑。

删除Neural祖细胞的CHD8上调P53靶基因,导致更多的细胞死亡和甚至更小的脑大小。

“鉴于这些祖细胞在人皮层的扩张中的重要性,我们建议[缺少一份] CHD8可能对人类的胎儿脑发育可能更加明显的影响,[与]比例相比,”巴森说。这项工作出现在2月份分子自闭症

巴森说,其他研究人员应牢记CHD8损失的发散影响。它有助于解释为什么不同组的CHD8小鼠有时会产生相互矛盾的结果。

“这个CHD8功能的这个不均匀的轨迹始终需要一些解释,似乎P53可能是该解释的一部分,”Konstantinos Zarbalis.,加州大学病理学和实验室医学副教授戴维斯,没有参与工作。

虽然研究人员表明CHD8抑制P53功能在小鼠十多年前,“本文典雅提供了支持,”他说。

结构变化:

在另一项研究中,Kim的团队创造了小鼠,仅在其兴奋神经元中缺乏CHD8的副本。这些小鼠几乎完全未能增长皮质脑结构,根据2月份发布的调查结果细胞报告

就像在巴森的研究一样,可能是细胞死亡,在没有CHD8的情况下加速。

一旦他们达到成年,Kim的实验室的小鼠没有表现出自闭症类似的行为 - 事实上,他们表现出增加社会行为。

“我们感兴趣,因为众所周知,皮质地区是批判性地调节社会互动,”金说。“几乎看起来皮质区域的损失诱导这一增加。”

他说,与CHD8损失有关的社会困难可能植根于他和他的团队学习的细胞类型中。

小鼠的脑大小降低也具有CHD8突变的人们的研究结果。KIM所说,人们的大脑扩大可能是由兴奋性神经元以外的细胞的变化导致的细胞变化,或者是基因损失的间接后果 - 大脑确实弥补了缺乏CHD8的情况。


标签: 自闭症 CHD8 皮质 宏观神缺点 鼠标模型