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方法可以改善靶向脑的基因疗法的安全性

通过/ 2021年1月28日
基因消音器:注射有修饰病毒的猴子,该病毒包括miRNA183(底部)的结合序列,表达用于基因治疗的基因的显着较低水平,而不是注入未改性病毒的那些,有或没有类固醇治疗(顶部)。

一种将基因疗法递送到脑和脊髓的新方法减少神经损伤在灵长类动物中,一项新的研究表明。该方法可以提高基因疗法的安全性正在开发中对于与自闭症有关的条件,例如angelman综合征Rett综合征脆弱的X综合征

基因治疗通常涉及使用无害的腺相关病毒(AAV)替代或修复具有功能形态的故障基因。然而,在灵长类动物中,基于AAV的基因疗法可以损害轴突 - 神经元突起,其向其他细胞发送信号 - 在背根神经节中的神经元的神经元,靠近脊髓的神经束,该脊髓靠近脊髓,其将信息中继到大脑。在严重的情况下,这些细胞中的变性导致电动机的差。

新工作表明,背根神经节的细胞死亡与人工引入基因的高度表达有关。为了防止它,研究人员设计了一种方式仅在背根神经节神经中限制该基因表达,而不是需要它。

该方法利用短的调节RNA,称为MicroRNA,该方法通过与信使RNA的结合,基因和蛋白质之间的中间体抑制基因表达。该团队鉴定了四个MicroRNA - miRNA96,miRNA145,miRNA182和miRNA183 - 主要在背根神经节中表达。对于每个MicroRNA,它们将其结合序列添加到携带绿色荧光蛋白基因的AAV中并将其注入小鼠。21天后,将从脊髓和各种器官的组织切片成像,包括大脑,以蛋白质水平。

携带miRNA183结合序列的病毒最有效地防止了背根神经节中的绿色蛋白质的表达,显示成像组织切片。调查结果发表于11月科学翻译医学

胡闹:

接下来,团队在猕猴中测试了病毒。在一个实验中,它们用携带荧光蛋白的基因的病毒注射了两只动物,另外四种具有携带miRNA183的结合序列的载体。

研究人员还制造了一种携带Hidua的病毒,该基因是缺乏粘性粘多糖尿病缺乏患者的酶的基因。它们将这种病毒注射成六个猕猴,其中一半也接受了类固醇以降低免疫应答,是基因治疗试验的常见做法。三个额外的MAKQUES接收了包含MiRNA183绑定序列的Hidua病毒的修改版本。

14,60或90天后,该团队从动物的脊髓,脑和其他器官检查组织切片。研究人员报告,将MiRNA183与病毒的结合序列显着阻止了背根神经节中的荧光蛋白或Hidua的表达。然而,在身体的其他地方,基因的表达水平没有变化,甚至增加。

包括miRNA183的结合序列的修饰病毒也引起了毒性较少:用这些版本注射的猕猴有很少的,如果有的话,如果有的话,如果有的话,背根神经节的病变。相比之下,类固醇治疗没有减少毒性,表明免疫应答不会解释损害。

研究人员说,微润纳技术可用于减轻靶向中枢神经系统的各种基因疗法的毒性。它还可以使科学家进一步研究自闭症的基因疗法。