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消息 自闭症研究的最新发展。
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研究链接基因以遗传的自闭症形式

经过/ 2020年6月25日
苗条桥:Actl6b中突变的人具有异常薄的胼callosum(右),捆绑脑的两半的白质。

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根据一项新研究,称为ACTL6B的基因中的遗传突变导致自闭症,癫痫和智力残疾。1

突变是隐性的,这意味着只有当一个人在基因的两种副本中继承它们时,它们才会导致自闭症 - 一个是静音载体的一个副本。大多数涉及自闭症的突变是Spontaneous,或者'de novo,'突变,这不是继承的。

该研究表明,联合主导的研究人员表示,actl6b中的隐性突变可能是自闭症的相对常见的原因Joseph Gleeson.,圣地亚哥加州大学神经科学和儿科教授。

Actl6b通过编码蛋白质复合物的一部分称为Baf,有助于控制脑细胞中其他基因的表达。这种复杂的收紧和松散染色质,在转录期间,在细胞核内填充的DNA和蛋白质的束。科学家将自闭症与许多其他人的突变联系起来染色质调控基因- 包括编码BAF复合物的其他部分的几个。

ACTL6B突变先前已经与神经发育的条件有关,但新的研究表明他们与自闭症相关的强烈案例盖亚诺瓦利诺伊州是奥地利克洛斯妥鲁格科技学院的神经科学教授,奥地利没有参与该研究。

该工作还提供了全面的看,突然表明,Actl6B的突变如何影响人们,小鼠和苍蝇的大脑,并表明该基因在物种中发挥着共同作用。

“这是一种令人震惊的是,这种基因的功能是多么震撼,以及这种表型在不同物种上的稳健程度,一直从苍蝇到人类,”Wendy Wenderski.是联合主导调查员的研究生Gerald Crabtree在加利福尼亚州斯坦福大学的实验室。她说,这些相似之处突出了Sactl6B在大脑功能中的重要性,并表明研究人员可以学习动物来了解基因的工作原理。调查结果在5月份发表国家科学院的诉讼程序

家庭事务:

研究人员在自闭症中搜索了一个遗传序列数据库,许多与密切相关的父母 - 例如,第一表兄弟。(隐性突变是常见的在这些父母的孩子中。)

他们发现,actl6b中的隐性突变比预期的预期更频繁地发生,但没有256个控告,他有其他发展情况。在六个家庭中,他们确定了13名有两个非工作副本的Actl6B的自闭症人士。

所有在基因副本中的Actl6B突变的所有自闭虫也都有癫痫智力残疾,不会将它们与数据库的其余成员区分开来的条件。

研究人员还分析了来自2019年的患者的隐性基因突变,从2019年研究超过2,000名自闭症和5,800个控制2。在该数据集中,Actl6B在最有可能携带显着隐性突变的基因中排名第六,这表明Actl6B突变在自闭症中是常见的,而不仅仅是那些父母与之相关的基因。

Gleeson和他的同事使用了一个Actl6B系列成员的细胞,使一系列脑细胞体 - 3D脑细胞培养物。他们发现突变体有机体中的BAF络合物含有异常高水平的actl6a,其与actl6b有关的蛋白质。复合物还没有减少有效地控制染色质重塑,激活通常关闭的一组基因。

“这就像从火车上拿出刹车。火车只是直接犁过,“Gleeson说。“这种失败的基因调节的结果是细胞不当行为:他们不知道哪个方式是上升,何时关闭,他们通常会导致混乱,我们认为,在大脑中。”

该研究介绍了actl6b突变在其他BAF组分的突变中的敏感性可能引起自闭症的介绍阿尔伯特贝森是,英国国王大学伦敦发育神经生物学教授,没有参与该研究。但仍然不明确于BAF-复杂基因中的突变与其他突变相互作用以破坏染色质重构的完全不同的方式。

动物平行:

研究人员检查了小鼠并苍蝇缺少Actl6b的副本,他们发现这些动物具有让人喜致中与突变人民中看到的差异。小鼠具有非典型薄的胼callosum,这是连接大脑的两半的白质束,类似于研究人员在脑中扫描的脑部扫描,其中五个人扫描了5人。这对语料库胼callosum的变化可能会阻碍大脑区域之间的信息转移。

同样,果蝇错过了动力的飞行版本在大脑区域之间有一些改变的连接。为它们提供人类版本的功能副本,阻止了这个问题,表明该基因跨物种类似地工作。缺少Actl6B的小鼠表现出社会障碍和增加的重复行为,类似于自闭症人们发生的事情。研究人员表示,这表明该基因的丧失影响了小鼠和人们以类似的方式。

该研究提供了与特定脑电路相关的自闭症的隐性形式的一个很好的例子,如图所示Timothy Yu.哈佛大学儿科助理教授,没有参与该研究。

“继续削弱隐性的原因将围绕着自闭症的遗传建筑的照片。它可能会导致新的神经生物学见解,“他说。

要跟进这项工作,Gleeson和他的同事正在研究哪种细胞类型介导鼠标脑中的动力学6B损失的影响。它们还测试了在开发过程中恢复基因是否可以在小鼠中恢复典型的脑发育。


参考:
  1. Wenderski W.等等。Proc。Natl。阿卡。SCI。美国117.,10055-10066(2020)PubMed.
  2. Doan R.N.等等。NAT。遗传。51.,1092-1098(2019年)PubMed.