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消息 自闭症研究的最新进展。
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兴奋剂可以恢复细胞信号,缓解缺失自闭症基因动物的行为问题

通过/ 2021年5月28日
中断信号:斑马鱼缺少Gene CHD7(右)的副本具有较少的脑细胞,其抑制性神经递质GABA而不是具有两个完整副本(左)的鱼。

蠕虫和斑马鱼缺失CHD7基因的两个副本,会导致细胞信号通路中断、抑制性神经元缺失和行为挑战。兴奋剂药物麻黄素恢复了所有这些变化,根据一项新研究。

有一个突变的副本的人CHD7经常有负责综合症,一种能引起心脏和眼睛缺陷的病症,发育不良的生长,注意缺陷多动障碍和自闭症。

这项新研究显示,斑马鱼缺乏两个基因副本,在晚上极度活跃,不像对照组和只缺少一个副本的鱼。

“这向我们暗示,大脑的回路可能出了问题,”首席研究员说Kessen彭定康他是加拿大魁北克省国家科学研究院遗传学和神经退行性疾病副教授。

Patten和他的同事们发现,这些鱼在MAPK/ERK信号通路上表现出失调,这涉及到细胞生长和其他自闭症相关的神经发育状况.这些动物体内产生伽马氨基丁酸(GABA)的中间神经元也更少,而伽马氨基丁酸会抑制大脑中的兴奋信号。一种常见的孤独症理论认为,这种情况是由兴奋引起的信号不平衡

尚不完全清楚斑马鱼模型与CHD7突变的人有多大关系,说卡洛斯Parras他是法国巴黎大脑研究所的一名研究员,并没有参与这项研究。患有CHARGE综合症的人通常只有一个改变的基因拷贝,而鱼有两个。但他说,由于在鱼孵化后不久就对其进行治疗,恢复了非典型的大脑信号和行为,因此在大脑发育期间给药可能也会同样帮助人类。

级联效果:

Patten和他的同事使用荧光标记发现,与对照组相比,缺乏CHD7的斑马鱼幼鱼大脑中GABAergic中间神经元明显更少。细胞染色进一步显示,这些细胞的前体,即前体细胞神经元,没有有效的分化。

因为幼虫和新孵化的鱼只有很少的细胞,所以分析看起来“非常初步”,帕拉斯说。“对我来说,目前还不清楚CHD7的缺失是如何调节这种影响的。”

但是Patten和他的团队提出CHD7的缺失会引发一系列的影响:它会抑制基因的表达PAQR3B,这是一种抑制MAPK/ERK细胞信号通路的基因,从而导致动物中GABAergic中间神经元减少和过度活跃。

RNA测序显示,CHD7鱼有超过1000个异常调节的基因,包括许多涉及MAPK信号;PAQR3B是所有基因中最不正常的。对CHD7基因突变的人的细胞进行的类似分析也显示PAQR3B基因调控异常。

荧光报告基因秀丽隐杆线虫蠕虫还发现CHD7的缺失会破坏GABA信号网络。与对照组相比,模型蠕虫显示出了受损的游泳能力。

这部作品于四月出版EMBO报告

兴奋剂治疗:

通过注射PAQR3B信使RNA提高模型斑马鱼幼虫中PAQR3B的表达,改善了GABA细胞的发育,但没有完全恢复。用两种激活GABA受体的药物来治疗这些鱼,它们的夜间活动恢复到了对照组的水平。

但要找到沿着效果级联的最佳目标,那么该团队转向了模型C。线虫对3850种药物进行筛选,其中49种提高了蠕虫的游泳能力。Patten的团队测试了蠕虫中对CHD7鱼影响最强的三种化合物。他们发现,麻黄碱能显著恢复鱼体内GABA神经元的功能,并抑制其过度活跃。

这一结果支持了“GABAergic缺陷是导致CHD7突变动物行为缺陷的原因,至少是部分原因,”Parras说。

麻黄碱是一种兴奋剂,其功能与安非他明类似,后者是治疗注意力缺陷多动障碍的一线药物。两者都能增加人体GABA水平。Patten说,在这个模型中可能会发生类似的事情,但他的结果并不意味着患有CHARGE综合征的人应该服用麻黄素,因为麻黄素的剂量越大,就会导致心血管问题。

他说:“在我们能够进入诊所并将其应用于患者之前,还有很多工作要做。”