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新闻 自闭症研究的最新进展。
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干细胞实验揭示了Rett神经元的早期发育

通过/ 2010年11月16日

C. Marchetto和A. Muotri有缺陷的功能:来自Rett综合征患者的干细胞形成的神经元比来自对照组的更不健康。

研究人员开发出了第一个干细胞系统,这使得研究患有Rett综合症的人的早期神经元发育成为可能。Rett综合症是孤独症谱系中一种罕见的疾病。

与此同时,11月12日报道细胞科学家们发现,从患有Rett综合症的人的皮肤中提取的干细胞产生的功能性神经元比从健康个体中提取的要少1

该试验复制了Rett综合征患者和疾病小鼠模型中神经元的一些特征,表明它是研究Rett综合征和筛选治疗方法的有效工具。

“对许多神经科学家来说,研究神经分化的早期步骤,并了解是什么问题导致了精神障碍或精神障碍,一直是一个梦想,”首席研究员说Alysson Muotri他是加州大学圣地亚哥分校分子和细胞医学助理教授。

Rett综合征是由MeCP2蛋白缺失或突变引起的,其特征是大约在6到18个月大时开始的运动、社交和智力技能的进行性退化。

例如,有了新的检测方法,研究人员可以研究针对个人特定基因突变的治疗方法。

“这使得同一个人的皮肤细胞有可能转化为具有相同基因型的神经元,”他说Mriganka苏尔他没有参与这项研究。

使用新的系统,研究人员测试了两种候选药物,并表明它们都可以挽救缺陷。其中一种药物,胰岛素样生长因子1 (IGF1)——已被批准用于治疗身材矮小的儿童——已被证实有这种效果缓解Rett的症状在该综合症的小鼠模型中2

波士顿的研究人员将开始在Rett患者的2a期临床试验中测试一种合成形式的IGF1。“从我们的角度来看,我认为最令人信服的事情是,你可以给这些神经元注射IGF1,基本上挽救表型,”临床试验负责人说奥马尔·哈波士顿儿童医院Rett综合征中心的主任,他没有参与这项新研究。“这是进一步的证据,表明审判应该继续进行。”

回到开头:

2007年,科学家首次证明,通过添加防止分化所需的四种基因,人类皮肤细胞有可能恢复到胚胎状态3.。由此产生的干细胞被称为诱导多能干细胞或iPS细胞,可以分化成包括神经元在内的体内所有其他类型的细胞。

在这项新的研究中,研究人员从5名健康个体和4名Rett综合征患者的皮肤活检中创造了iPS细胞,每个人都携带一种不同类型的MeCP2突变。

当他们诱导干细胞变成神经元时,研究人员注意到,与对照组相比,患有Rett综合症的人产生的神经元的细胞体积更小。雷特神经元的树突棘(接收其他神经元信号的神经元分支)也更少,与邻近细胞的连接或突触也更少。

这种缺陷出现在神经元生命的两个月内,这表明细胞可能在疾病症状出现之前就出现了异常发育,Muotri说。其他人则更为谨慎,他们指出,很难判断实验室中神经元发育的时间是否反映了人类大脑的变化。

“我们知道在盘子里事情发生得更快,”他说Huda Zoghbi他是德克萨斯州休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)儿科和神经学教授,没有参与这项研究。我们不知道这意味着什么在活的有机体内。”

研究人员还观察到,雷特神经元使用谷氨酸的突触更少,谷氨酸是一种化学信使,使神经元更有可能激活。将神经元暴露于IGF1一周后,谷氨酸突触数量增加。

Muotri说:“一个人能够扭转这种自闭症表型的事实是令人鼓舞的。”“这些细胞具有足够的可塑性,你可以将它们移回正常阶段——这非常酷。”

然而,在某些情况下,治疗刺激雷特神经元的水平高于治疗IGF1的健康神经元,这表明雷特神经元对治疗更敏感。专家说,在进入临床试验之前关注这些发现是很重要的。

虽然这一发现在统计上并不显著,但Khwaja的团队计划仔细监测试验参与者的大脑中过度兴奋的迹象,如癫痫。

左格比说:“你不想让大脑过度兴奋,你只想让它恰到好处。”

相反,抑制信号-它抑制神经元放电-可能是理解Rett的关键。上周,佐格比的研究小组在《自然》杂志上报道了一种新的小鼠模型,该模型仅在释放-氨基丁酸或GABA的神经元中缺乏MeCP2,而GABA是大脑中主要的抑制信使。研究小组发现,老鼠表现出许多Rett基因的特征5

Zoghbi说,观察小鼠的生理学发现能否在iPS细胞系统中重演将是一件很有趣的事情。

在新的研究中,Muotri和他的合作者还测试了庆大霉素,一种抗生素,已经被证明可以恢复MeCP2在特定类型的MeCP2突变细胞的水平4。研究小组发现,低剂量的这种药物增加了Rett神经元中的MeCP2水平,并增加了使用谷氨酸的突触数量。

庆大霉素可能是有毒的,但一些研究人员正试图合成更安全的药物形式。Muotri说,这些和其他候选细胞正在使用新的iPS细胞试验筛选。

他的团队也在研究从自闭症患者身上提取的神经元,尽管预计两到三年内不会有结果。

引用:

  1. Marchetto M.C.N.et al。细胞1431-13 (2010)摘要

  2. Tropea D。et al。Proc。国家的。学会科学。美国1062029 - 2034 (2009)PubMed

  3. 高桥K。et al。细胞1311639 - 1647 (2010)PubMed

  4. Brendel C。et al。Pediatr。Res。65520 - 523 (2009)PubMed

  5. 曹国伟热处理et al。自然468263 - 269 (2010)摘要