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雷特氏综合症小鼠模型的声音处理偏斜

经过/ 2017年1月27日
编辑注意事项

本文于2015年3月27日出版,基于2015年纽约寒春港的大脑会议的初步数据,根据初步数据发布。我们已在2017年1月18日出版后更新了文章和视频自然通信1。更新在括号中显示。

孕产妇小姐:与一个控制鼠标不同,缺乏MECP2的女性小鼠难以学习,以检索从巢穴安全中徘徊的幼崽。

研究人员追溯了雌性小鼠的不寻常的母体行为,将Rett综合征造型到处理声音的神经电路。他们也发现了一种逆转这种行为的药物。

未发表的结果,周三呈现2015年大脑会议在纽约寒冷的春天港口,指向一个可能的途径,将Rett综合征中的遗传缺陷联系在特定的行为异常中。

“我们想要了解在分子水平上发生了什么,如何在电路水平上表现出来,然后将其与行为联系起来,”首席研究员说斯蒂芬切他是纽约冷泉港实验室的助理教授。

大多数Rett综合征病例源于突变MeCP2,位于X染色体上的基因。这些突变通常在男孩造成致命。但由于女孩有两个X染色体,他们的一些细胞表达了基因的工作副本。

这种马赛克表情模式可能有助于解释为什么有些女孩比其他女孩更严重受到影响。它还使其难以模拟雌性小鼠的疾病。

“由于这种随机X染色体灭活而在女性中研究Rett真的很难 - 每只动物都与另一个动物不同,”Keerthi克里希南,博士后的研究员乔希黄在冷泉港实验室的实验室提出了这项工作。

但克里希南注意到,丢失MeCP2基因副本的雌性老鼠有一个共同点:作为母亲,它们很难找回离开安全巢穴的幼崽。

小狗收集要求母亲听到并回应她幼崽的遇险。这使研究人员在涉及处理声音中的神经循环中回家。

替代斗争:

为了避免妊娠激素的潜在混淆效果以及幼崽缺少MECP2副本的可能性,研究人员研究了普通的幼崽和替代女性小鼠,没有母亲经验。这些立场首先在PUP收集时表现不佳,但通常从退伍军人母亲那里快速学习技能。

然而,代理人缺少MECP2的副本,以学习行为,即使在与母亲和她的幼崽和她的幼崽住在五天之后。

具有损坏视听皮层的替代品 - 一个处理声音的大脑区域,包括幼崽发声 - 与Rett小鼠一样差。更重要的是,只有听觉皮质的小鼠缺少MECP2也表现出这种糟糕的表现。

“这是MECP2专门在听觉皮层中对这种行为很重要,”克里希南说。“现在我们正在缩小电路。”

[与母亲和她的幼崽住在一起之后,女性替代物响应幼崽的发声,在大脑中产生抑制信号。MECP2缺乏的孕产量显示出同样的反应,但与对照相同,它伴随着Parvalbumin的水平,抑制神经元的标志物的增加。]它们还具有叫做Perineuronal网的结构的异常大量的结构,环绕着神经元并阻碍他们彼此沟通的能力。[这两个变化可能产生抑制信令的增加。]

“他们可以听到,因为我们知道听觉皮层中的细胞对小狗回应,”克里希南说小鼠。她说,他们的大脑似乎不同地处理声音。

当研究人员反击这些脑发生变化 - 无论是通过遗传抑制抑制信号还是注射一种叫做软骨素酶ABC的药物,可防止形成危险网 - 代理人成功学习收集幼崽。[从小鼠中删除MECP2,小鼠中的Parvalbumin神经元损害他们学习这种行为的能力。]

调查结果表明,缺乏MECP2阻碍了一个称为经验依赖的可塑性的过程 - 神经元联系以应对各种经验的变化的能力。Shea说,这个问题也可能加剧Rett综合症的人们的行为症状。

Shea并没有设想将软骨素酶ABC用于人类治疗,但他说,这一发现揭示了一个值得进一步研究的潜在治疗靶点。他说:“这表明MeCP2可能在特定的时间窗内发挥作用,而这可能是干预的目标。”

请从2015年接线大脑会议上进行更多报告点击这里


引用:
  1. 克里希南K.et al。Commun Nat。8.,14077(2017)PubMed.