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沉默的'毒灭'消除了小鼠的致命癫痫发作

经过/ 2020年9月24日
坐在手套的手上的白色实验室老鼠。
更好的结果:在Dravet综合征小鼠模型中,增加钠通道的表达可以降低小鼠发生致命癫痫发作的几率,从77%降低到3%。

sidsnapper / getty图像

听这个故事:

根据一项新的研究,一种新的治疗在Dravet综合征的小鼠模型中致命癫痫发作,严重的癫痫形式1.一个临床试验正在评估药物在综合症的儿童中的安全性。

Dravet综合征通常是由基因的一种拷贝中的突变引起的scn1a..没有基因的两份工作副本,综合症的人们在大脑中产生不足的量。这种短缺可能导致癫痫发作和突然意外的死亡(Sudep)2.有些人有综合症也有自闭症和发展延误,可能是由于癫痫发作

由称为“反义”分子的短片段组成的新药抵消了SCN1A突变的影响。分子促进SCN1A的完整拷贝的表达,允许细胞产生基因编码的正常水平。他们通过在SCN1A中沉默“毒药外显子”,这是一系列平常的DNA限制基因的表达

新研究发现,在Dravet综合征的模型小鼠中,该药物显著降低了癫痫猝死的频率,将它们在生命的前90天发生致命癫痫发作的可能性从77%降低到3%。

“这是癫痫世界的转折点,”斯科特佩里德克萨斯州德克萨斯州德克萨斯州沃斯堡的神经科医疗主任和康沃特斯儿童遗传癫痫诊所,他没有参与该研究。

许多人患有Dravet综合征依赖于某些抗癫痫药物的组合,cannabidiol-based治疗和特殊的饮食试图在控制下保持癫痫发作。Perry说,新方法改变了纠正潜在问题的方法。因此,它可能不仅可以减少癫痫发作的数量和sudep的机会,而且可以防止一些行为,睡眠和认知问题,这些问题可能是早期发展中的重复癫痫发作。

许多基因中存在毒灭外显子;他们的存在抑制了基因的表达,这在某些发展时期都可以是有用的3..一些自闭症基因,如syngap1.众所周知,众所周知,毒药外显子,并且可能通过这种新方法治疗这种基因中突变引起的任何病症。

“对于许多有自闭症的人来说,这可能是一个巨大的好处,”奥林Devinsky她是纽约市纽约大学朗格尼健康中心癫痫综合中心的主任,并没有参与这项研究。

早期治疗

在新的研究中,研究人员专注于SCN1A基因中的毒药,他们发现它们在人,猴子,小鼠和大鼠中限制了Scn1a表达。物种之间的重叠表明,SCN1A基因是他们的药物的良好目标,主任校长主席科学家说斯托克治疗是马萨诸塞州的药物公司。

汉和他的同事设计了47个反义分子,将毒药外显子沉默于SCN1A基因中。它们在能够成为神经元的人神经祖细胞 - 干细胞的培养物上测试了每种化合物 - 看得到哪种增加钠通道的产生。最活跃的化合物STK-001具有不影响其它钠通道基因的表达的增加的益处。

将STK-001注射到2天大的Dravet综合征模型小鼠的大脑中,使幼鼠在出生后90天存活的可能性是注射生理盐水的幼鼠的四倍。在14天大时接受治疗的小鼠患癫痫猝死的几率仍然降低,但它们的存活率仅为注射生理盐水的小鼠的1.3倍。研究结果发表在8月份的《美国科学》杂志上科学翻译医学

研究人员还使用脑电图监测治疗对一组22到46天大的老鼠大脑活动的影响。在此期间,服用该药的Dravet综合征模型小鼠癫痫发作明显少于用盐水治疗的小鼠。他们第一次癫痫发作时的年龄也比服用生理盐水的人大。

联合首席研究员说,将新的治疗方法与现有的抗癫痫药物相结合可能完全消除癫痫Lori Isom.她是密歇根大学安娜堡分校(University of Michigan in Ann Arbor)的教授和药理学主席。

试验的翻译:

Devinksy说,儿童临床试验面临的挑战之一是人类的大脑比老鼠大得多。尽管该药物可能会使Dravet综合征患者的有毒外显子沉默,但它是否会到达足够多的神经元,产生足够大的影响仍不确定。

此外,通过直接注射到大脑中给予小鼠,但它通过脊椎龙头施用临床试验中的儿童。该递送方法可能会改变药物可以渗透的大脑。

ISOM说,当药物应施用药物以具有最大的影响时,药物应施用最大的影响,因为与人类年龄的鼠标年龄不挺直。该试验目前从2至18岁开始注册DRAVET综合征的人。

“如果这种治疗方法证明是有效的,则可以将SCN1A添加到新生儿筛查面板中,”ISOM说。这可能有助于儿童在生命中早期获得适当的治疗方法。

研究人员指出,治疗对所有具有Dravet综合征的个体都不是有效的,因为综合征偶尔是由不降低ScN1a表达的遗传突变引起的。如果有人有一个遗传变体,产生了一种不寻常形式的渠道,而不是它的短缺,增加了SCN1A表达可能比良好的弊大。


引用:
  1. 汉Z。等等。SCI。翻译。Med.12.eaaz6100 (2020)PubMed.
  2. Shmuely年代。等等。癫痫表现。64,69-74(2016)PubMed.
  3. 张X.等。细胞166,1147-1162(2016年)PubMed.