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消息 自闭症研究的最新发展。
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Rett综合征突变的影响因细胞类型而异

经过/ 2017年11月14日
ETT综合征药物不太可能以同样的方式影响大脑中的所有神经元。
治疗问题:Rett综合征药物不太可能以同样的方式影响大脑中的所有神经元。

David M. Phillips / Science源

RETT综合征基因MECP2中的突变对神经元亚型的基因表达具有不同的影响。这种变异性可能会影响神经元如何响应治疗方法。

研究人员今天介绍了未发表的调查结果2017年神经科学社会年会在华盛顿,D.C。

Rett综合征是一种与自闭症紧密相关的神经发育状况。它源于突变MECP2.,X染色体上的基因。突变通常在男孩中致命,他们只有一份基因的副本。但是Rett综合征的女孩有一个正常副本。他们的每种细胞只表达了一个版本的基因。

MECP2通过附着于标记的DNA来调节其他基因的表达甲基。DNA上的甲基标签的模式在细胞类型之间显着变化,因此MeCP2突变可能具有特异性效果。

研究人员研究了这一点后期脑组织从带有Rett综合征的三个人。他们研究了MeCP2突变对神经元中基因表达的影响,促使脑活动,称为兴奋性神经元,抑制其称为抑制性神经元。研究人员发现,这两种类型的突变神经元的基因表达模式急剧变化。

调查结果对RETT综合征具有治疗性影响。靶向神经元中MECP2突变的分子后果将意味着处理“脑子中数千不同的效果”威廉·伦哈尔,一个博士后的同伴迈克尔格林伯格在哈佛大学的实验室提出了这项工作。“每种细胞都有独特的疾病,”伦卡尔说。

技术技巧:

为了测试他们的假设,研究人员首先必须将单细胞分离从后脑脑组织中并识别不同类型。他们从细胞中拔除核,并使用了一种呼叫的技术稗旗序列每个细胞核内的RNA。该技术将条形码附加到每个RNA分子,表明分子来自的细胞类型。这使研究人员能够区分来自兴奋性神经元的RNA序列和来自抑制性神经元的RNA序列。

然后,它们必须确定每个细胞是否表达MECP2的正常或突变拷贝,因此它们可以专注于相关细胞。

单细胞RNA测序只捕获某些基因区域,因此研究人员不能使用INDROP来鉴定突变细胞。为了索引这个问题,他们确定了从每个捐助者的父母捕获的每个捐助者的父母继承的MECP2副本中的遗传变异。这使它们能够弄清楚每个细胞表达的X染色体的副本。

“我们不得不创造一个”密码“,”伦卡尔说。“最终解决了这个难题。”

该方法鉴定了1,714个基因,其倾斜或夯实在表达突变体MeCP2的后期脑细胞中。具有一个神经元亚型中表达改变的基因可能具有正常的表达。受影响基因的名单包括涉及自闭症的人,例如auts2.DAPK1RBFOX1

许多人也在小鼠中缺少一个MECP2副本的小鼠,这是一种常见的RETT综合征的常见动物模型。“看起来我们在过去几年中一直在讨论小鼠的分子签名真的确实转化为人类,”伦卡尔说。

研究人员计划在其他脑细胞类型中寻找基因表达,例如胶质胶质。

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