跳到主要内容
消息 自闭症研究的最新发展。
消息

不安睡眠标志着自闭症紊乱

经过/ 2008年3月27日

顺时针:昼夜节律和突触活动之间可能存在分子链接。

对于自闭症儿童的父母来说,睡前可以是一个笨蛋。

有些孩子患有自闭症的孩子在他们头上重播漫画或在三到五个小时内谈论它可能会把它们卷起来,去睡觉1。事实上,高达83%的父母在他们的孩子中报告了某种类型的睡眠中断 - 特别是困难地睡着或在半夜醒来2

虽然这些睡眠障碍的生物学性质是未知的,但有些研究 - 包括越来越多的动物模型的研究 - 表明破坏可以将分子线索占据自闭症中所涉及的相互联系的途径。

睡眠中断与自闭症之间的生物联系的最佳证据来自易碎X综合征的动物模型,是由FMR1基因的单一突变引起的相关疾病。这种疾病占所有自闭症案件的两到六个六个。

例如,在综合症的一个模型中,缺乏FMR1的果蝇是焦躁的枕木。“我们发现的第一件事是昼夜强大的缺陷,”Thomas Jongens.,宾夕法尼亚大学的遗传学家。

Jongens说,突变蝇是心律失常,无法保持活动的正常活动循环,休息一旦投入全黑暗,Jongens说。正常苍蝇可以保持正常循环,最多两周的全部黑暗3.

缺乏FMR1基因和相关基因的小鼠突变体FXR2也表现出完全缺乏昼夜昼夜行为。但是,与苍蝇不同,甚至在这些小鼠中甚至没有在这些小鼠中的亮度活动大卫尼尔森,休斯顿贝勒医学院的分子遗传学家。

纳尔逊说,FMR1和FXR2可能有助于维持正常的时钟行为。他的老鼠有睡眠时间短,另一个常见的特征在自闭症中的个人报告。“我们一直试图了解其他基因对缺乏FMR1基因的小鼠中所见的表型的贡献,”他说。

将其转化为人类,可能有一些易碎X综合征的人的一小部分,他们在FMR1以外的基因中具有变化。

“它在脊椎动物中是常见的,基因家族的多个成员具有重叠函数,因此我们希望看到其他基因是否介入并假设FMR1功能,”纳尔逊说。“我们了解FMR1正在做的更好,我认为更有可能的是,我们将在相同的途径中确定额外的目标基因,这些途径正在做一些相同的工作 - 希望寻找类似障碍的候选基因。”

昼夜猜测:

这些基因中的任何一个在昼夜节目中发挥的作用仍然尚不清楚,但有些研究人员表示突触和昼夜节律途径之间存在明显的联系。

果蝇中的工作表明,每24小时循环地旋转苍蝇和脱节,并且这些突触的电机活动在昼夜节日循环的适当点下延长,因为肌肉和运动神经元之间的连接较少,遗传学尼古拉斯音符Brad Nicholas Notes Brad Nicholas在班戈的威尔士大学。

突触传输和昼夜节律时钟之间也可能存在更复杂的互连。

例如,RAB3A基因在突触传递中具有调节作用,也改变了昼夜节律期间并反应小鼠睡眠损失4.。简单的假设是,在哺乳动物中,重要的是要对昼夜节奏进行适当的突触传输,遗传学家说Maja Bucan.在宾夕法尼亚州大学医学院。

最近,Bucan和她的同事们发现了3,000个基因,其表达睡眠或昼夜依赖,一个子集对突触发育和功能也很重要5.

Bucan说,这些基因中的几种基因可能会被删除或复制在自闭症中,但这并不清楚这导致睡眠异常。“我们拥有所有工具来解决自闭症和睡眠干扰之间的联系,”她补充道。

Thomas Bourgeron在巴黎Institut Pasteur的遗传学家,根据神经源剂,蛋白质,包括骨髓内神经元的角色,蛋白质的作用记录了他称之为“神经源性患者自闭症途径”,并帮助形成功能突触6.

众所周知,Bourgeron奠定了突触异常至少部分负责自闭症的理论的基础。它没有完全理解神经源素在突触中做了什么,但Boureron表示昼夜野生素异常,例如褪黑激素的缺陷 - 一种帮助调节24小时睡眠/唤醒周期的激素 - 可以调节它们的功能。

有趣的是,在涉及突变的神经源性的自闭症的两个最近提出的小鼠模型中的任何一个中都没有记录昼夜讨论7.8.

但另一个自闭症鼠标模型9.缺乏称为GABA-A的突触后受体的一部分显示的休息和活动模式10.。这些突变小鼠能够维持昼夜节律,但它们的REM睡眠低于正常对应物的睡眠11.

褪黑素的沉思:

将异常的昼夜节律与自闭症联系起来的最一致的结果基于观察结果,即自闭症的儿童血褪黑素水平往往比在发育正常的儿童中较低。褪黑激素也被证明是对患有睡眠障碍的患儿的儿童成功治疗12.

去年,Bourgeron和其他人报告了肌肉炎的几个个体异常的褪黑激素合成 - 并且表明褪黑素合成途径中的缺陷最后的基因被称为ASMT,是自闭症的危险因素13.。但去年欧洲的后续研究没有发现ASMT基因变异和自闭症之间的任何重要联系14.

时钟基因突变与自闭症相关的唯一证据来自一项研究,发现11个时钟和时钟相关基因中的2个遗传变异与自闭症有关15.。然而,该研究基于太小的样本大小,以确定。

一些研究人员表示突触途径可以控制昼夜时钟的输出,而不是完全扰乱时钟。

开发了脆弱X综合征的果蝇模型的jongens正在绘制哪个神经元需要DFMR1的活动,以便正常昼夜节律果蝇

Jongens说,该基因最有可能参与从这些神经元到大脑的信息转换。“在昼夜派中,至少在飞行模式中,这是一个经典的输出途径缺陷,”他说。

因为睡眠异常是神经系统疾病的常见症状,所以睡眠障碍和自闭症之间的提取证据是棘手的。“在每一种精神疾病中,有人发现了褪黑激素的问题,所以没有人相信这些结果了,”Bourgeron说明。

但有些 - 临床医生和遗传学家相似 - 确信睡眠障碍是自闭症的特征,因为重复行为和语言延迟。睡眠也可能是一种更量化的特征,其在遗传研究中分离在遗传研究中的不同子集中。

“能够亚型自闭症性状可以帮助改善我们的遗传研究,”Vanderbilt University的神经科医生Beth Malow说。“睡眠是这样做的一种方法,我认为它可以在语言延迟中占据突出。”

参考:


  1. 男孩B. A.等等。睡觉29.,1563-1571(2006)PubMed.
  2. Richdale A.L.开发。Med。儿童神经罗尔。41.,60-66(1999)PubMed.
  3. dockendorff t.c.等等。神经元34.,973-984(2002)PubMed.
  4. Kapfhamer D.等等。NAT。遗传。32.,290-295(2002)PubMed.
  5. 杨科。等等。基因组Biol。8.,R247(2007)PubMed.
  6. Durand C.M.等等。NAT。遗传。39.,25-27(2007)PubMed.
  7. Jamain S.等等。Proc。Natl。阿卡。SCI。美国5.,1710-1715(2008)PubMed.
  8. Tabuchi K.等等。科学318.,71-78(2007)PubMed.
  9. 下午茶。等等。beh。脑res。187.,207-220(2008)PubMed.
  10. 下午茶。等等。J. Neurosci。18.,8505-8514(1998)PubMed.
  11. Wisor J.P.等等。脑res。955.,221-228(2002)PubMed.
  12. 安德森I.。J.儿童神经罗尔。EPUB(2008)PubMed.
  13. 梅尔克J.等人。心灵。13.,90-98(2008)PubMed.
  14. Toma C.等等。摩尔。心灵。12.,977-979(2007)PubMed.
  15. 尼古拉斯B.等人。心灵。12.,581-592(2007)PubMed.