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后起之秀:布莱恩·奥罗克(Brian O ' roak)给自闭症遗传学带来了“A”游戏

通过/ 2016年1月21日

Brian O 'Roak他很少不戴棒球帽。作为博士后研究员,他以热情和专注而闻名,有时在回答问题时,他会在帽檐下扬起眉毛,还会含糊地说“嗯……”

这些天他可能没有那么激烈或集中俄勒冈健康与科学大学(也是OHSU)在波特兰,在那里他是分子和医学遗传学助理教授,但他也被称为一个谦逊的组长是谁愿意在实验室弄脏双手。代替卷起他的袖子,他翻阅着他标志性的球帽到后脑勺。

Eric Fombonne俄亥俄州密切合作的俄亥俄州精神病学教授说,他对其同事的使命对自闭症患者的生命产生了印象。“与遗传学家合作非常好,不仅在他的工作中辉煌,而且也是富有富有富有富有同情心的同情心,”Fombonne说。

在34岁时,他的家庭中的第一个赚取了四年的大学学位,已经成为自闭症遗传学的严重球员 - 一个没有星星短缺的领域。事实上,这种顽固性棒球风扇是一个五工具播放器的科学相当于一个棒球运动员,这是争夺扔,锻炼和踢踏舞的棒球运动员,并且经常击中球。

“他知道大问题,他了解技术,他有应用它的天赋。他的分析能力非常非常强。马修状态他是加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)精神病学教授,也是奥罗克的研究生导师。

o'roak的技能组合已经有了一些令人印象深刻的胜利,包括顶级期刊的论文,如科学自然。他有助于迄今为止,管理来自2000多人的DNA的测序和分析,从2000多个人进行测序和分析。同事也赞同他的灵感,即自闭症中改变的许多基因属于DNA包装的网络。

梦想港湾:

o'roak在加州的中央山谷中由一位常常开车三个小时的母亲在加州和他的兄弟前往海湾地区参加旧金山巨头的棒球比赛。在高中,一个有魅力的老师引发了他对生物学和遗传学的兴趣,他在夏天在他的实验室享受了夏天蒂莫西·拉姆齐他当时在巴吞鲁日的路易斯安那州立大学(Louisiana State University)研究基因工程肥胖老鼠的细胞。

“他知道大问题。他了解技术。他在应用上很有天赋。他真的非常善于分析。”

“我做的一切都没用。所有东西都被污染了,”奥罗克回忆道。“但这仍然是一次很棒的经历。”

随着他的高中毕业推动,O'Rooak不确定在大学学习什么。然后,加州州立大学附近的Fresno校园在其新的本科荣誉方案中提供了一个无学费,这是O'Rooak发现不可能拒绝的机会。他加入了一种植物遗传学实验室,并调查了一种微小的蠕虫的分子遗传,造成庄稼造成严重破坏。

1999年,奥罗克来到弗雷斯诺州立大学的第一天,就遇到了他未来的妻子艾琳(Erin),她是一名对商业和市场营销感兴趣的优秀学生。这对夫妇在大学三年级后结婚了。

到大四的时候,奥罗克知道自己想继续从事研究工作,但他不确定自己到底想做什么,在哪里做。他申请了几个项目,包括耶鲁大学的一个项目,因为他的本科导师,亚历杭德罗Calderon-Urrea他在那里获得了生物学博士学位。奥罗克说:“我从来没有去过东海岸,也真的不知道那会是什么样子。”

当时,Matthew State曾在耶鲁有一个实验室,并寻找与一系列精神疾病和神经发育障碍相关的稀有遗传变异。o'roak于2004年中期加入了州立实验室,并将权利跳进到其最棘手的项目之一。

他的同事发现了一个患有图雷特综合症(一种以声音和运动抽搐为特征的疾病)的儿童的染色体重排,但对如何确定基因变化的意义感到困惑。State说:“关于我们如何评估我们的发现,他提出了很多潜在的想法。”

菜鸟成功:

在随意的谈话中,o'roak有一个随和的方式和干燥的幽默感。但是,当谈话转向科学话题的细节时,他可以变得激烈。

Base Pair:O'Rooak和他的妻子Erin,是在弗雷斯诺州立大学的第一天见面的大学甜心。

碱基对:O'Rooak和他的妻子Erin,是大学甜心,他们在弗雷斯诺州立大学的第一天见面。

State回忆起那年晚些时候,他们与O’roak和另一名研究生Jesse Abelson进行了一系列对话,当时他们正努力用逻辑和统计来证明被重组破坏的基因SLITRK1会导致图雷特氏症。State说:“我记得非常清楚,因为这是科学家与受训者之间最有趣、最激动人心、最具挑战性的互动。”

研究人员在2005年的一篇论文中详细阐述了他们的发现科学-奥罗克的第一份科学出版物1。他苦笑着说:“我想,这样就把门槛定得很高了。”

接下来,O 'Roak参与了一种名为CNTNAP2的罕见基因变异的研究2。这个基因与自闭症和语言障碍有关但要复制妥瑞氏症的成功并非易事。当时的DNA测序方法费时费力。尽管花了两年多的时间对2000人的基因进行测序,奥罗克还是得出了令人沮丧的模棱两可的结果。

2009年,当奥罗克完成他的博士学位时,测序技术开始赶上他的雄心。同年11月,他成为西雅图华盛顿大学(University of Washington in Seattle)的博士后研究员,并被分配到华盛顿大学的实验室Evan Eichler,遗传学家,和Jay Shendure,谁开发用于分析基因组数据的工具。在那里,O'roak使用了新的更快和更便宜的方法来序列基因组的蛋白质编码区域,或exomes.在受自闭症影响的家庭中。

作为试运行,O'Rroak破译了60名突出,属于20名患有自闭症的儿童及其未受影响的父母。四个孩子有新创突变 - 未从父母中遗传的遗传畸变 -这可能会解释他们的自闭症。o'roak和他的同事报告了2011年纸的结果自然遗传学3.

这一发现暗示了新创突变会导致自闭症,而外显子组测序是找到突变的好方法。所以O 'Roak和他的同事们加大了他们的努力,解码了209个自闭症家庭的外显子组。

网络:

奥罗克在将基因缺陷与自闭症联系起来的同时,也在建立人类的联系。“他是我们实验室和Evan实验室之间的粘合剂,”Shendure说。“有了他,很多友谊和合作都成为可能。”

他也很擅长分子连接。一开始,他说,他“有点naïve”,假设所有的新创突变会在一小组基因中降落。相反,突变原因是影响数十个基因,很少两次引人注目。

然而,当奥罗克研究这些基因时,联系出现了。他说:“非常奇怪的是,我不断发现基因A和基因B结合,后来我又读到基因C,它说它和基因B结合。”他回忆起当时的想法:“嗯,那个基因好像挺熟悉的。”

这导致o'roak想知道自闭症链接突变是否会影响在网络中交互的大量蛋白质 - 特别是控制DNA的包装,这个过程被称为染色质重塑。

为持怀疑态度。众所周知,关于蛋白质-蛋白质相互作用的文献是不可靠的——不完整,而且充斥着所谓的蛋白质之间的联系,而这些联系实际上并没有相互作用。

更重要的是,当时,大多数自闭症研究人员都集中在上面突触-神经元之间的连接。DNA包装缺陷在这种情况下可能很重要的想法来自于左外野。

奥罗克毫不气馁地坚持他的理论。随着他和他的同事们对更多的外显子组进行测序,他们能够表明,在他们的研究中,只有自闭症患者,而不是这些人的兄弟姐妹或父母,可能在dna包装基因中有突变。艾希勒说:“我认为他在实验室工作时所做的最具创新性的事情之一就是这种途径的想法。”

沉重的打击:

这项第二项外显子组测序研究的结果与其他两篇相关论文一起发表于2012年4月自然4这三项研究开辟了新的领域这表明可能有数百个基因与自闭症有关。

巨大的进步:在分析数千个个体的DNA的同时,奥罗克还承担起了为人父的重任。

巨大的步骤:在分析来自数千人的DNA,O'Rroak还采用了父亲的大规模项目。

八个月后,研究人员发表了更大的研究科学他们寻找他们新创4,446名患有自闭症中的44个基因的突变。“那是一个忙碌的一年,”O'Rooak说,他们也欢迎在2012年5月的一个男婴。

为了科学学习,O'Rroak在一项称为“分子反演探测”的技术上,Shendure的实验室已经开发但很少使用。该技术允许研究人员在大量的个人中快速回家和“重新升级”的特定基因。

“这是布莱恩在我的实验室里复活的东西,并把它变成一个真正可扩展的平台,”Shendure说。“我和埃文的实验室以及世界各地的其他实验室将继续使用这种方法。”

使用该技术,o'roak和他的同事揭开了17次严重新创突变,除了一种之外,都会影响染色质重塑网络中的基因,证实了网络在自闭症中的重要性5

这项精美的研究甚至在自闭症遗传学领域之外也留下了印记。“我开始思考如何应用同样的方法,”他说亚伦吉勒他是斯坦福大学遗传学副教授,研究神经退行性疾病的遗传学。

《点球成金》科学:

2013年,奥罗克获得了OHSU的教职,继续开发技术,帮助他寻找突变。他还致力于分析自闭症风险基因的功能,旨在最终将这些见解转化为针对自闭症的靶向治疗。

空闲时间,奥罗克会酿造啤酒,踢盖尔式足球,一种类似橄榄球的快节奏运动。“我还没有给我的基因组测序,但当我在马特的实验室时,我们确定了我的Y染色体是爱尔兰人,”他打趣道。

然而,空闲时间很少,而且越来越少:奥罗克和他的妻子将在2月份迎来另一个孩子。

平衡不断壮大的家庭与不断壮大的实验室的需求并不容易。O 'Roak将以年轻的主要调查员领导一个实验室比作领导一支处于弱势的棒球队。他采纳了棒球的“点球成金”方法,该方法使用严格但非常规的统计方法来确定被淘汰的有前途的球员,并在预算的基础上建立一支获胜的球队。“你如何找到那些可能被别人忽视的真正有才华的人?””他问道。他在这里可能有一些观点:奥罗克正是不久前的那种球员。


参考:
  1. Abelson参考书籍et al。科学310,317-320(2005)PubMed
  2. Bakkaloglu B.et al。是。J. HUM。遗传。82.165 - 173 (2008)PubMed
  3. o'roak b.j.et al。Nat,麝猫。43,585-589(2011)PubMed
  4. o'roak b.j.et al。自然485246 - 250 (2012)PubMed
  5. o'roak b.j.et al。科学3381619-1622(2012)PubMed