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迈克尔·维格勒:将简单逻辑应用于复杂的遗传学

通过/ 2009年9月18日

独特见解:Michael Wigler提出了一个“自闭症统一理论”来解释这种看似无法解释的病症特征。

独特的见解:Michael Wigler提出了一个“统一的自闭症理论”,以解释这种疾病的看似莫名其量的特征。

1972年末,当时25岁的哥伦比亚大学(Columbia University)医学院学生迈克尔·维格勒(Michael Wigler)情绪低落。维格勒从普林斯顿大学(Princeton University)获得数学学位两年前就开始接受医学培训,放弃了他认为数学家应该过的与世隔绝的生活,转而从事更“对社会有用”的职业。

但是,医学也没有给他多少满足。

维格勒靠几个公理为生:苹果掉在地上就会掉下来;每个人都同样“怪异”,而且几乎每个人的观点都是完全错误的。188亚洲体育

但是医生们是根据别人的研究来做出生死抉择的,而这些研究往往是矛盾的或不确定的。

“我有充分的证据相信一小部分事情是真的,我的一切都建立在它们的基础上。你不能一边做这些,一边做医生,”他说。“我不能那样生活。”

1973年,威格勒从医学院退学,并将自己的分析思维转向了生物研究。作为一名微生物学研究生,他设计了一种使用简单病毒将基因转移到动物细胞的方法1。到1981年,他在纽约寒冷的春天海港实验室运行了自己的实验室,在那里他利用该技术分离第一个人类癌症基因2

在接下来的十年里,他的实验室创造了一种强大的基因筛选技术来研究肿瘤基因组——使他成为拥挤池塘里的一条大鱼。

这并不适合他。在一个包装的领域,“你不能从其他人的想法中告诉你的想法,”他说。“由于我基本上我是想法,我宁愿在孤立中努力。”

部分出于这个原因,他在几年前转向了自闭症,这在当时是一种相对较少研究的疾病。Wigler怀疑,和癌症一样,自闭症源于基因组中微小的、自发的变化。

2007年4月,威格勒发现了被称为拷贝数变异(copy number variations, CNVs)的DNA大量缺失或复制在自闭症患者中比在普通人群中更为常见,这一发现震惊了自闭症领域3.

Seeking a logical explanation for autism’s complexity, he brought together his genetic findings with what’s known about the condition’s epidemiology to propose a ‘unified theory of autism’ — a simple genetic model that accounts for some of the seemingly inexplicable features of the condition, including why it’s more common in boys than in girls4

“迈克尔的大脑与大多数人不同:他倾向于将观察到的东西与别人做不到的事实联系起来,”他说理查德阿克尔是,哥伦比亚的生物化学教授,与Wigler紧密合作的基因转移技术。“因此,[Wigler]充满了古怪的想法,其中许多是错误的。但是那些正确的人往往非常有创意。“

携带基因:

这是1月初维格勒凌乱的办公室里的一天。门口贴着一个手写的牌子,上面写着“纳税”。维格勒戴着眼镜,一头灰发,坐在沙发上,似乎没有注意到他膝盖上摇摇晃晃的杯子。

每次他开始解释一个复杂的概念,他就默默地按摩他的拇指和食指,以令人不舒服的时间长时间。他更放松,因为他回忆起轶事的蜿蜒职业道路。

他似乎特别高兴地说,他对科学研究的尝试是在一个招聘广告的结果纽约时报

在1973年秋天,迟到了Bernard Weinstein.他当时在哥伦比亚大学癌症研究所(Institute for Cancer Research)担任教授,并发布了一则招聘技术助理的广告。尽管维格勒没有多少相关经验,他还是一时兴起申请了这份工作。

“[Weinstein] interviewed me, and he said, ‘Well, I can’t hire you as a technician, but you’ve got some interesting ideas, so come into the lab and I’ll pay you something’,” Wigler recalls, laughing. Fascinated by the research, Wigler soon enrolled in the graduate program.

Weinstein的研究是关于污染物如何改变基因,最终导致肿瘤细胞的生长。但是,Wigler希望在孤立,Axel Recalls中看看基因。

阿克塞尔说:“在那个时代,人们可以分离基因,触摸它们,抚摸它们,确定它们的核苷酸序列,[Wigler]认为产生一种功能分析是非常重要的,”也就是说,弄清楚基因的实际功能。

科学家长期使用过的病毒将DNA插入细菌细胞并观察其表达的影响。对于该基因转移,细菌细胞被灌注,因为它们通过交换基因繁殖,但是动物细胞没有配备类似的机制。

维格勒加入温斯坦实验室时,还没有人弄清楚如何将外源DNA插入动物细胞。许多人曾尝试用动物细胞染色体作为特定基因的供体。但是,由于给定的基因还不到染色体的百万分之一,从染色体开始的转化过程必须非常高效。

阿克塞尔的实验室当时正在研究病毒在癌细胞中的作用。1975年前后的一天,威格勒给他带来了一个新想法:用一种只有大约100个基因的疱疹病毒将外来基因携带到动物细胞中。

在接下来的一年里,两人花了很多个长夜来开发这项技术。这种方法成功了,并最终成为世界各地生物技术实验室生产重组蛋白药物的标准方法。

1979年,刚获得博士学位的威格勒申请了冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的博士后职位,该实验室当时由诺贝尔奖得主管理詹姆斯沃森。Axel写了Wigler的推荐信。

吉姆简直不敢相信这些最高级的说法。他打电话给我说,‘你写的东西不一定都是真的’,”阿克塞尔回忆道。

在接下来的十年里,维格勒专注于研究癌细胞与正常细胞的区别。上世纪90年代初,当他领导自己的实验室时,他开发了一种称为代表性差异分析的技术,这种技术可以有效地从一个基因组的DNA序列中减去另一个基因组的DNA序列,然后克隆出不同的部分5。利用这项技术,研究人员发现了许多癌症基因,包括肿瘤抑制基因PTEN.

随后,Wigler将他的代表性差异分析与微阵列杂交相结合6这项技术可以一次筛查数千个DNA片段,使他能够检测出癌细胞中微小的、自发的基因突变。

维格勒说,他怀疑癌症并不是唯一的,许多遗传疾病——包括自闭症——都是由自发突变引起的。”

建模自闭症:

自闭症频谱的孩子

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一流团队:Wigler和他的同事刊登了流域论文,表明拷贝数变异在自闭症中的重要性。Wigler对自闭症的兴趣可以追溯到高中。他当时的女朋友有一个兄弟大卫,从未看过别人的眼睛,并了解关于棒球的一切。有时候,大卫的手臂会突然猛拉向上,“好像他刚刚发现了一些梦幻般的缝合在他正在编织的东西中,”Wigler回忆道。

大卫的行为一点也不像他家里的其他人。然而,对双胞胎自闭症的研究表明,这种情况有很强的遗传成分。Wigler说:“从某种意义上说,自闭症就像癌症一样,是由自发的突变引起的,这似乎是一个相当好的赌注。”

Wigler一直没有研究自闭症的资金,直到2003年偶然的一天,Jim Simons打电话给他,问他是否应该资助冰岛的自闭症研究解码遗传学学习自闭症。

“我说,'自闭症!自闭症!我想学习自闭症',“Wigler回忆道。

当时,科学家已经在一些自闭症患者身上发现了较大的染色体异常,但还没有人对较小的突变进行对照研究。

在那一年的一个非正式科学会议上,Wigler提出了初步数据,显示罕见的突变在自闭症的人们中更常见。

在接下来的几年里,他成为了博士后研究员乔纳森塞巴特在两篇分水岭论文中正式发布了这些结果。第一项研究发表于2004年,发现CNVs对人群的遗传变异有显著影响:研究人员在筛查的20名健康人群中发现221个CNVs,其中76个是独一无二的7。之前的报告只发现了少数cnv。

第二次报告于2007年发表,表明,在自闭症的人中,CNV甚至更为常见。该团队在其自闭症中的10%的样品中发现了CNV,而只有百分之一的健康控制。

当遗传学家马克达利和他的同事时自闭症协会去年建立了一个大型基因组关联研究,他们跟随了威尔勒的领导并寻找新创CNVS在他们的样本中。他们发现染色体16段被删除或重复患有自闭症的儿童8

衡量一个人贡献的标准之一是,他们的工作是否会影响其他人对某个问题的看法?哈佛医学院副教授戴利说。“我认为,迈克的工作,以及其他几个小组早期的工作,已经影响和拓宽了我们对自闭症基因的思考方式。”

维格勒的数据部分是基于加州的血液样本自闭症遗传资源交换这是一个多基因家庭的基因库,这些家庭有不止一个孩子被诊断为自闭症。

从那以后,为了找到更多的自发性突变,他的专注于来自新的样本西蒙斯单工集合旨在从2,000名单纯乳氏族收集样本,这些家庭只有一个患有自闭症和未受影响的父母和兄弟姐妹的孩子。

Wigler表示,他有初步的数据,解释自闭症如何源于遗传和自发性突变,以及为什么在男孩中的病症是四倍。他希望在来年宣传那些结果。

作为前的数学家,Wigler说,简单,逻辑模型是解决困难问题的关键,无论是一种数学证明还是复杂的生物障碍。

他说:“任何假设都很有可能是错的。”“但如果你有一些假设,然后你根据逻辑来构建你的案例,你就更有可能正确地看到事情。”

参考:


  1. Pellicer A.et al。细胞14,133-141(1978年)PubMed
  2. Goldfarb M.et al。自然296.,404-409(1982)PubMed
  3. sebat J.et al。科学316.,445-449(2007)PubMed
  4. 赵X。et al。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。104,12831-12836(2007)PubMed
  5. Lisitsyn N.et al。科学259,946-951(1993)PubMed
  6. Lucito R。et al。基因组Res。13,2291-2305(2003)PubMed
  7. sebat J.et al。科学305.,525-528(2004)PubMed
  8. 维斯洛杉矶et al。心血管病。j .地中海。358667 - 675 (2008)PubMed