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消息 自闭症研究的最新发展。
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产前Crispr治疗阻止老鼠委派综合征性状

经过/ 11月9日20日
神经细胞的显微照片由Crispr酶靶向,以激活委社术长综合征中的沉默基因
导游:一条短链的RNA将CRISPR酶停送到最佳地点以激活UBE3A。

由Mark Zylka /北卡罗来纳大学提供

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根据新的研究1。研究人员说,效果持续至少17个月,可能是永久性的。

“这非常令人兴奋,”说史蒂文kushner.哥伦比亚大学精神病学教授,谁没有参与该研究。

angelman综合征通常源于突变或删除的突变Ube3a.基因。人们有两份基因的 - 一个来自每个父母的基因 - 但通常只有从母亲传递的人在神经元中都活跃。STYMIE认为副本可能导致大脑中缺乏UBE3A蛋白质,导致综合征的核心特征:发育延迟,电机功能障碍,言语障碍,癫痫发作,通常,自闭症

这些特征响应于激活的治疗方法改善沉默但完整的父亲副本ube3a和促进蛋白质的蛋白质综合征模型小鼠23.。但这些治疗随着时间的推移,需要重复注射到脊髓液或脑中。

Lead Chinese官员说,新的治疗率仅两剂后效果是有效的马克Zylka.北卡罗来纳大学在教堂山的细胞生物学和生理学教授。

该策略使用酶CRISPR-CAS9切割和编辑编码“反义RNA”分子的DNA,这些分子通常用于阻止来自基因的父母副本的UBE3A蛋白的产生。该技术还唤起培养的人神经元中基因的沉默父母副本,这表明它可能在人们身上工作。

治疗的小鼠没有显示出任何负副作用或意外突变。但其他研究人员警告这种方法可能仍然可能导致出生缺陷或癌症的罕见“偏离目标”效果。

“这是为什么利用人类克里普尔人的大件原因之一仍然是一种非常谨慎的东西,”Kushner说。

去病毒

Zylka和他的同事们使用了修饰的病毒将基因编辑酶携带到小鼠皮质神经元中。他们测试了260个不同的“指南RNA”以找到一个可以将酶护送到基因组的预期区域而不损坏其他基因。

该团队将疗法注入了偶体小鼠的大脑 - 首先,当小鼠在子宫中,当他们是一天的时候。

研究人员发现,双剂量将治疗递送给所有开发皮质的层。它激活了他们检查的每个大脑区域的ube3a副拷贝,除了小脑,直到小鼠17个月大。他们说,效果可能持续更长时间。

Zylka表示,安装数据显示像它们所使用的那样的病毒可以将其插入到基因组中,导致动物DNA的永久性变化。发生这种情况时,病毒基因组可以影响附近的基因。

在这种情况下,病毒基因组含有缩小核苷酸的指令 - 遗传密码的构建块 - 对信使RNA。这些添加剂使常见的RNA呈无效,通常沉默父系UBE3A。

研究人员报告说,注射防止了通常在Angelman小鼠中看到的行为自然在十月。经过治疗的小鼠表现出较少的后肢扣紧,被认为类似于重复行为在自闭症中看到。他们还在一个开放领域的中心度过了更多的时间,暗示他们是不那么焦虑而不是未经治疗的小鼠,并在测试中表现更好电动机协调

模型的小鼠往往具有比典型的小鼠更小的脑,但这种特性也至少部分避免了处理的动物。

然而,这种方法没有阻止所有的angelman特征:小鼠仍然从事大理石埋葬,另一个重复行为;只有雌性小鼠都表现出肥胖的改善。

开放的心态

治疗可能没有足够的细胞工作以纠正所有特征:研究人员发现UBE3A蛋白以58%的模型动物的皮质神经元表达,而典型的小鼠在所有神经元中将其具有它。

说,还有可能具有独特的关键窗户进行治疗,说风雨如磐的咖啡馆康涅狄格大学康涅狄格大学的遗传学和基因组科学副教授,他没有参与该研究。研究表明了早期的Ube3a被恢复,瓦斯曼特征越多。

进一步的研究可以改善治疗对小鼠的有效性,但其对人们的效用可能受到其对活性CRISPR酶的依赖性的限制,这可以引入DNA中不可预测的切割和突变,张伯伦表示。

即便如此,“保持开放的心态很重要,并尝试其中一些”天空的极限“方法,”她说。

其他基因术治疗综合征的疗法也造成了安全问题。一个正在进行的疗法审判使用改性RNA的股线激活父母ube3a,必须停止,因为它导致委社会综合征的儿童临时腿部弱点。研究人员希望用不同的给药计划恢复审判。

Zylka和他的同事计划尝试使用替代版的Crispr - 一个不能削减DNA的方法仍然可以激活Payernal Ube3a - 可能在人们使用时更安全。


参考:
  1. Wolter J.m.等等。自然EPUB在印刷品之前(2020)PubMed.
  2. 黄鹤口等等。自然481.,185-189(2011)PubMed.
  3. 孟尔。等等。自然518.,409-412(2015)PubMed.