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新闻 自闭症研究的最新进展。
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新的情况暗示了结构蛋白在自闭症中的作用

通过/ 2021年1月22日
包裹DNA链的组蛋白分子模型。
线轴聚会:改变包裹DNA链的蛋白质结构的突变可以破坏基因表达。

Elizabeth Bhoj提供

影响组蛋白H3.3的突变可以导致神经退行性疾病根据一项新的研究,其特征是发育迟缓和先天异常。

组蛋白充当DNA的线轴,使其能够将遗传物质的链紧紧地包裹在细胞核内。它们还充当蛋白质生产的“看门人”,从物理上阻止蛋白质与基因相互作用,或允许蛋白质打开或关闭基因。自闭症被认为与蛋白质突变有关,这些蛋白质会修改组蛋白和基因破坏这个把关过程

这项新研究是首批将非典型神经发育和退化与影响组蛋白本身的突变联系起来的研究之一。该研究关注的是46名H3.3编码基因中任何一个发生突变的人。他们都被诊断为发育迟缓。许多人还患有其他疾病,如癫痫、心脏缺陷和头部和面部的非典型发育。

“我们把这个[结果]看作一个罗塞塔石碑,”首席研究员说伊丽莎白Bhoj她是宾夕法尼亚大学儿科和人类遗传学助理教授。她说,除了提供关于这一特定群体的信息外,这些发现还可以帮助解释组蛋白在一般神经发育条件中所起的作用。

早期的研究已经将H3.3与癌症联系起来,但新研究的参与者都没有患肿瘤。然而,大约21%的人表现出神经退行性变的迹象,26%的人大脑皮层(大脑的外层)萎缩,这表明这种情况可能是进行性的。

“这是一组令人印象深刻的新突变,它们似乎在一系列临床特征上趋同,”他说詹姆斯·努南他是耶鲁大学医学院遗传学和神经科学副教授,没有参与这项研究。

各种变体:

Bhoj和来自88个机构的131名同事收集了研究对象GeneMatcher这个网站可以让研究人员和临床医生比较基因变异的病例,也可以通过会议上的口头介绍。

“更重要的是要承担被抢先出版的风险,并把信息传播出去,”Bhoj说。

这些参与者年龄从2个月到32岁不等,他们之前都做过DNA测序。研究人员分析了这些序列,发现了37种不同的突变,它们以不同的方式影响组蛋白的结构。但研究小组发现,这两个基因中的突变位置与人的性格特征没有关系。

Bhoj和她的同事开发了一个计算模型来模拟改变H3.3结构的突变如何改变其与其他蛋白质和DNA的相互作用。

有些似乎削弱了组蛋白与自闭症相关蛋白相互作用的能力,比如那些由SETD2ZMYND11。另一些则可能通过放松组蛋白对DNA的控制而破坏基因表达,这一过程与某些自闭症形式有关。

研究结果发表在科学的进步12月。

研究小组发现,这种情况的斑马鱼模型具有与H3.3突变人群类似的颅面异常。这些差异可能是由于神经嵴细胞的非典型发育引起的。神经嵴细胞是干细胞,最终形成软骨、骨、心肌、周围神经、神经元和胶质细胞。

当Bhoj和她的同事们分析队列人群皮肤细胞的基因表达模式时,他们发现与细胞分裂相关的基因在这些细胞中比那些年龄和种族匹配的对照组的细胞表达更高。细胞也以更快的速度生长和分裂。

但是没有人知道患有这种病的人有非典型皮肤细胞,努南说。他说,研究突变如何影响神经嵴细胞在生物学上更有意义。

诊断的潜力:

由于参与者的性格特征随着年龄的增长而变得更加严重,“找到治疗方法的紧迫感更强,”研究人员说温迪涌他是哥伦比亚大学儿科和医学教授。(钟还是西蒙斯基金会自闭症研究倡议(Simons Foundation Autism research Initiative)的临床研究主任光谱由西蒙斯基金会资助。)

Bhoj说,对新的治疗方法的研究可能可以从探索H3.3在癌症中的作用的工作中“借鉴”出来。

但努南说,用多种方式治疗破坏H3.3结构的突变是一个挑战。他说,在未来,像CRISPR这样的基因编辑工具可能会有所帮助。

与此同时,研究结果使这种疾病的诊断成为可能,他说吉斯van Haaften他是荷兰乌得勒支大学医学中心(University Medical Center Utrecht)遗传学副教授,没有参与这项研究。

Bhoj和她的同事下一步计划研究不同突变之间的共享路径,以了解这种情况背后的机制。