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新闻 自闭症研究的最新进展。
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神经元“骨架”可以解释自闭症相关基因突变的影响

通过/ 2021年4月16日
携带CUL3基因突变的小鼠大脑显示出异常薄的皮质组织。
瘦的衣服:携带CUL3基因突变的小鼠大脑皮层组织异常薄(黄色显示)。

与自闭症相关的CUL3基因突变可能通过破坏神经元的“骨架”一项新的研究表明,美国人对这一问题的看法是正确的。

像所有的细胞一样,神经元含有帮助它们保持形状的长链蛋白质。这些链,统称为细胞骨架,也有助于在细胞内运送物质,并使发育中的细胞在大脑中迁移。

老鼠被改造成有CUL3新研究显示,与自闭症患者相似的突变显示出多种细胞骨架蛋白的非典型表达。这些老鼠表现出一些类似自闭症的社会行为——例如,与野生型老鼠不同,它们对新老鼠没有表现出比熟悉的老鼠更强的偏好。此外,CUL3小鼠的各个皮质区域都比野生型小鼠小,而且它们的皮质总体上更薄。

在这些小鼠中观察到的大脑和行为差异可能与细胞骨骼异常有关,首席研究员说莉莉娅·Iakoucheva他是加州大学圣地亚哥分校精神病学副教授。

Iakoucheva说,CUL3的突变可能通过RhoA(一种与自闭症有关的酶)导致细胞骨架的改变。RhoA执行了一些KCTD13突变的影响根据她的团队过去的研究,这是一种与CUL3有关的自闭症基因。

这项新的研究代表着在理解Rho酶和自闭症之间的联系说,弗洛伊兰Calderón德安达他是德国汉堡分子神经生物学中心研究小组的组长,并没有参与这项研究。“一点一点地,我们在增加这个谜题。”

蛋白质扩散:

CUL3编码的蛋白质有助于标记其他蛋白质——包括RhoA——以使其被破坏。所以Iakoucheva和她的团队测量了CUL3突变如何影响大脑中的RNA和蛋白质水平。

他们发现基因和蛋白质的变化与一系列细胞功能相关——但一个一致的模式出现了:“我们所观察的几乎所有东西都强烈指向细胞骨架的缺陷,”Iakoucheva说。

CUL3小鼠显示中间丝蛋白(细胞骨架的主要成分之一)的水平持续增加,但其其他两种成分肌动蛋白和微管蛋白的水平下降。与野生型小鼠相比,CUL3小鼠培养的神经元中组装成细胞骨架结构的肌动蛋白更少。

CUL3神经元的树突也异常短,树突是接收信号的神经元的分支。短树突反映了细胞骨架的缺陷,可能会损害细胞的形成能力突触研究人员说,与其他神经元有关。与此相一致的是,与野生型神经元相比,这些神经元表现出的自发活动要少得多。

用抑制RhoA的物质处理CUL3神经元可以使树突生长到正常长度。

因为短树突似乎改变了神经元的活动模式,它们可能部分解释了CUL3突变是如何导致行为差异的。但Iakoucheva和她的同事们还发现了其他可能的贡献者。他们记录了CUL3和野生型小鼠之间的一系列差异,如细胞死亡增加,神经元发育改变和皮质变薄。

Iakoucheva说,细胞骨架不太可能解释CUL3和野生型小鼠之间的所有差异。“这可能只是硬币的一面。”

神经元游牧民族:

Iakoucheva和她的团队有一些理论。细胞骨架在神经元迁移过程中起着关键作用,新神经元通过这个过程迁移到它们在大脑中的永久位置。Iakoucheva说,迁移的缺陷可能会阻碍神经元到达皮质,这可以解释为什么CUL3小鼠的皮质比野生型小鼠更薄。

另一个团队未发表的工作支持这一想法,并描述了一个移民赤字数量在另一组CUL3小鼠中例如,这些动物具有非典型水平的细胞骨架蛋白质和肌动蛋白异常,就像Iakoucheva的团队发现的那样。但与Iakoucheva的小鼠不同的是,这些小鼠中的肌动蛋白结合蛋白是上调的。

两项研究之间的差异可能有一个简单的解释,说林美他领导了以EIF4GI为研究对象的工作。Iakoucheva的模型,他称之为“美丽的”,是为了模仿人类的突变而设计的。另一方面,梅的小鼠在神经元和星形胶质细胞中完全缺乏CUL3。

“我不认为有任何冲突,”他说。“(Iakoucheva团队)提供的洞见实际上给了我们一个应该关注哪些领域的提示。”