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新闻 自闭症研究的最新进展。
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同一外显子的突变与相似的自闭症特征有关

通过/ 2020年12月17日
程式化的DNA分子
位置,位置,位置:一些外显子——基因的蛋白质编码部分——可能比其他外显子对自闭症特征的影响更大。

hometowncd / iStock

携带相同DNA变异的自闭症患者基因的蛋白质编码区一项新的研究发现,与在同一基因不同区域发生突变的人相比,拥有更多相似的认知能力和行为。

专家说,了解基因突变的位置如何影响个体特征的严重程度,可能有助于科学家制定个性化的干预措施。

自闭症研究人员面临的主要挑战之一是这种病症的特征多样性。首席研究员说,即使是携带同一基因突变的人通常也几乎没有其他共同点丹尼斯Vitkup他是哥伦比亚大学系统生物学副教授。

为了弄清楚其中的原因,Vitkup和他的团队开始研究外显子也就是编码蛋白质的基因部分。先前的研究表明,特定外显子的自发突变或新生突变可能导致患自闭症的可能性

Vitkup和他的同事分析了来自西蒙斯单工集合它包含了数千名自闭症患者的基因和临床信息西蒙斯探照灯这是一项研究项目,研究与自闭症有关的某些基因或染色体区域发生突变的人群。(两者都是由西蒙斯基金会资助的,光谱父组织。)在被分析的个体中,共有357人携带了“从头截断突变”(de novo truncating mutations),即单个DNA字母的改变导致了一种不完整蛋白的表达。在这两个样本中,22对个体在同一外显子中有截断突变,92对个体在同一基因的不同外显子中有突变。

“外显子水平的某些东西可能真的在表型表达的多样性中发挥作用的想法是非常有趣的,”他说嘉莉Bearden他是加州大学洛杉矶分校的精神病学和心理学教授,没有参与这项研究。但她说,这一发现还需要在更大的人群中得到证实。

突变效应:

研究人员发现,在同一基因发生突变的不相关个体中,那些在同一外显子发生突变的个体平均比在不同外显子发生突变的个体拥有更多相似的智商、运动技能和日常生活技能。研究还显示,出生前基因表达丰富的外显子突变往往与低智商有关,而出生前基因表达丰富的外显子突变则往往与高智商有关。

基因由多个外显子拼接在一起,形成不同的蛋白质版本或亚型。不同的蛋白质亚型可以执行不同的功能。Vitkup的研究小组假设,同一外显子的突变以类似的方式改变了同一蛋白质亚型的表达水平,这可能导致类似的认知和行为特征。

为了验证这一想法,研究人员探索了一个与之相关的数据库DNA变异和基因表达在不同的组织。他们在同一基因的相同或不同外显子中寻找由截断突变引起的表达变化。

在几个组织中,相同外显子中的变异导致了“基因剂量”(即该基因能表达多少蛋白质亚型)上更相似的变化。更重要的是,在同一外显子突变的特定蛋白亚型表达的变化是在不同外显子突变的5倍。

为了估计自闭症相关基因的截断突变会在多大程度上改变基因剂量,研究人员使用BrainSpan数据集它包含了人类脑组织外显子表达的信息。他们只考虑了Simons Simplex Collection和Simons Searchlight project中发现的那些反复发生截断突变的基因。他们还认为,基因突变减少的剂量越大,就越有可能与智力低下有关。该团队还定义了一个参数,称为“表型剂量敏感性”,以量化某一性状对特定基因剂量变化的易感程度。

总之,他们发现,与截断基因突变相关的性状变异中,高达45%的变异可以用基因剂量的变化来解释。这项研究于去年10月发表《分子精神病学》

更好的预后:

预测特定外显子突变如何影响自闭症特征的模型将是有帮助的,说莉莉娅·Iakoucheva他是加州大学圣地亚哥分校精神病学副教授,没有参与这项研究。她指出,虽然研究人员发现智商和基因剂量之间存在相关性,但智商可能是由几个因素决定的,包括发育过程中的神经元迁移和分化。

Vitkup说,研究结果表明,基因剂量的减少可以解释很大一部分自闭症特征,而这一发现可能具有治疗意义。增强目标基因完整拷贝的表达,例如,使用修改版本CRISPR基因编辑技术Vitkup说,这可能会缓解一些自闭症特征。

接下来,他的团队计划建立一个统计模型,考虑到整个基因组的变异如何影响认知和行为特征。Vitkup说,这样的模型将有助于解释特定外显子突变对更多人的自闭症特征的影响,包括那些有多于一个自闭症孩子的家庭。