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新闻 自闭症研究的最新进展。
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对小鼠的研究为Rett综合征的治疗敲响了警钟

通过/ 2021年1月13日
两只老鼠在旋转杆机器里
平衡:另一份与Rett综合征有关的基因拷贝逆转了雄性小鼠的一些特征,比如运动控制不佳。

马尔克斯/伤风

提高MECP2蛋白水平的疗法,这种蛋白在大多数患有Rett综合症的人身上都缺乏,可能并不能帮助所有人根据昨天公布的一项小鼠研究2021年全球连接体神经科学学会。(摘要链接仅适用于注册的会议与会者。)

这项未发表的研究进一步证明,细胞中MECP2的最佳水平是一个仔细滴定的问题。但这也表明,针对MECP2水平的治疗对患有Rett综合征以外的其他疾病的人有希望。

Rett综合症是一种与自闭症相关的神经发育疾病,包括重复的手部动作、呼吸困难和发育迟缓。大多数病例是由基因突变引起的MECP2以及它所编码的蛋白质的丢失,这种蛋白质是一种转录因子,可以调节成千上万个其他基因的表达。

然而,试图恢复蛋白质水平却很棘手,因为过多的MECP2基因是有害的:携带额外的MECP2基因副本的人会出现一系列症状,被称为MECP2复制综合征,包括癫痫、肌肉痉挛,有时还会出现严重的智力残疾。

在新的研究中,研究人员将携带额外的MECP2基因副本的老鼠与携带该基因突变副本的老鼠杂交。这种被称为R133C的突变导致了MECP2蛋白的部分功能形式,约有7%的Rett综合征患者患有这种突变。

“在人类中,这种突变会导致更温和的表现型,”研究负责人说科琳Niswender他是田纳西州纳什维尔范德比尔特大学的药理学教授。

复制编辑:

具有部分MECP2功能拷贝的雄性和雌性小鼠都具有类似于其他Rett综合征小鼠模型的特征。例如,当它们被尾巴倒挂时,它们会将后肢紧贴身体,而不是像野生老鼠那样张开后肢。他们也有协调障碍,焦虑减少,学习和记忆方面的问题。

但是小鼠在这些特征上表现出性别差异,因为和人类一样,小鼠的MECP2基因位于X染色体上。因此,雄性R133C小鼠只有一个部分功能的基因拷贝,而雌性R133C小鼠有一个部分功能的基因拷贝和一个功能的基因拷贝。这些雌性小鼠比完全缺少一个MECP2副本的雌性Rett综合症小鼠具有更温和的特征。

携带额外MECP2副本的小鼠与Rett综合征小鼠具有相反的特征。例如,R133C型小鼠比野生型小鼠更早地从测试平衡和协调能力的仪器上掉下来,而MECP2复制型小鼠则停留更长时间。

研究人员发现,MECP2复制鼠和R133C复制鼠的雄性幼鼠——它们继承了MECP2的部分功能副本和一个额外的、功能完整的基因副本——没有后肢紧握的表现,在其他方面表现得像野生型小鼠。

但雌性幼鼠拥有一个部分功能的MECP2副本和两个完全功能的MECP2副本,其特征与MECP2复制鼠相似。

“我认为这给了我们警示,mecp2靶向治疗可能不是一种适用于所有临床人群的方法,”他说谢丽尔安妮VermudezNiswender实验室的一名研究生介绍了这一发现。“这可能是一种我们必须为每个病人量身定制治疗方法的情况,这取决于他们有什么样的突变。”

相反:

研究人员还将拥有额外MECP2基因副本的老鼠与缺乏MECP2基因副本的老鼠杂交TCF4编码另一种转录因子,这种转录因子与一种叫做Pitt-Hopkins综合症。皮特-霍普金斯综合症和雷特综合症有许多共同特征。

缺乏一个TCF4副本的小鼠会过度活跃,焦虑减少,并表现出学习和记忆缺陷。但是继承了额外的MECP2副本,这些特征就正常化了。

“当我们决定做这些研究时,我有点像:我不知道这里会发生什么,”Niswender说。“所以当TCF4小鼠和R133C雄性小鼠的行为都被额外的MECP2逆转时,这是非常有趣的。

研究人员分析了基因的表达海马体纹状体TCF4小鼠。研究人员发现,额外的MECP2不会影响细胞产生的TCF4信使RNA的水平。然而,一项初步分析表明,它使TCF4小鼠中中断的一些基因的表达恢复正常。Vermudez说,目前还不清楚是什么机制导致了这种情况。

研究人员正在进行类似的研究,探索在小鼠模型中额外复制MECP2的影响CDKL5障碍,它会导致癫痫、肌肉张力低和发育迟缓。

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