跳转到主要内容
新闻 自闭症研究的最新进展。
新闻

小鼠研究揭示了自闭症治疗被忽视的目标

通过/ 2019年11月20日
蓝色区域:缺失PTEN基因的老鼠(右)比对照组(左)有更大的大脑(右)。

根据一项新的研究,阻断一种与自闭症有关的酶的一种形式,可以缓解缺失一个顶级自闭症基因的老鼠的异常行为和癫痫发作1。研究结果为自闭症治疗指明了一个可能的新目标。

老鼠缺乏一种叫做PTEN。和许多PTEN基因突变的人一样,小鼠也有扩大的大脑以及与自闭症相关的癫痫发作和行为。它们还具有高度活跃的mTOR,这是一种同名通路中的关键酶。mTOR通路最著名的作用是癌症;它支配着细胞的生长,并在几种情况下极度活跃有关自闭症

这种酶是两种叫做mTORC1和mTORC2的复合物的一部分,每一种复合物都有不同的功能。已知这两种复合体在PTEN突变的人群和缺失该基因的小鼠中都异常活跃。

然而,新的研究表明mTORC2是小鼠癫痫发作和异常行为的唯一原因。

这项发现令人惊讶,因为许多其他研究指出mTORC1是主要的罪魁祸首,首席研究员说毛罗·柯斯塔-马提欧利他是德克萨斯州休斯敦市贝勒医学院的神经科学主任。

在这些研究中,研究人员使用一种叫做雷帕霉素的药物来治疗老鼠的癫痫发作和异常行为2。科学家们认为雷帕霉素是通过对mTORC1的作用起作用的,尽管长期研究表明,长期接触雷帕霉素也会阻止mTORC23.

新的研究表明,阻断mTORC2的药物可以治疗自闭症小鼠模型的行为。

“这给了我们一个非常令人惊讶和意想不到的发现,而且是以一种非常严格和深入的方式做到的,”他说Alcino席尔瓦他是加州大学洛杉矶分校学习与记忆综合中心的主任,并没有参与这项研究。“这很令人兴奋,因为它为治疗提供了新的途径。”

不同的职责:

Costa-Mattioli的团队创造了只在神经元中缺乏PTEN的老鼠,这些神经元介导大脑中的兴奋信号;这些神经元与自闭症有关。

在这些小鼠中,两种mTOR复合物都极度活跃,神经元也极度兴奋。这些老鼠的大脑变大,癫痫和记忆问题,并过早死亡。与控件不同的是,它们不喜欢花时间在陌生的鼠标上,而不是熟悉的鼠标上。而且它们的行为是不可改变的:当它们被放置在t形迷宫中时,它们会反复地探索迷宫中的一只手臂。

然后,研究人员从突变小鼠身上清除了两种复合物中的一种。那些缺失mTORC1的人并没有大脑变大,但他们有癫痫、行为问题和寿命缩短。相比之下,缺失mTORC2的突变小鼠大脑更大,寿命也和对照组一样长,但它们不会出现癫痫或异常行为。

综上所述,研究结果表明,癫痫发作和社会行为主要源于过度活跃的mTORC2,而过度活跃的mTORC1导致了大脑的扩大。该作品于十月出版自然医学

这些发现是一个重要的提示,mTOR通路有不同的分支,说彼得·蔡他没有参与这项研究。“这(两个复合体)有不同的功能。”

Costa-Mattioli的团队还探索了在突变小鼠中压制mTORC2的治疗潜力。他们将被称为反义寡核苷酸的DNA片段注射到4周大的老鼠的大脑中。研究小组发现,这些阻断mTORC2的片段可以抑制动物的癫痫发作,缓解它们的行为问题。

研究结果表明,科学家们应该梳理出每一种复杂因素对其他自闭症相关病症的影响,例如结节性硬化症说,埃里克·克兰纽约大学神经科学中心主任,他没有参与这项研究:“你能把[mTORC2]也用于这种障碍吗,或者这是PTEN特有的吗?”

Costa-Mattioli和他的团队正在阻断其他自闭症小鼠模型的复合体。他们还试图了解mTORC2复合体是如何导致自闭症的。


引用:
  1. 陈C.J.et al。Nat,地中海。Epub ahead of print (2019)PubMed
  2. 艾宁格·d和A.J.席尔瓦趋势地中海摩尔。。1778 - 87 (2011)PubMed
  3. 拉明D.W.et al。科学3351638 - 1643 (2012)PubMed