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鼠标研究提示为什么脆弱的X药物在试验中失败

通过/ 2019年10月22日
勿忘我:一种新药似乎在脆弱的X综合征的小鼠模型中改善了记忆。

mirko sobotta / shutterstock

药物后药物在脆弱的X综合征临床试验中失败。一项新的研究提供了解释为什么:药物随着时间的推移减少。该研究还指出了一种可能规避这个问题的新战略。

研究人员昨天介绍了未发表的调查结果2019年神经科学年会社会在芝加哥,伊利诺伊州。

脆弱的X综合征是与智力残疾和自闭症相关的遗传条件。它通常源于称为FMRP的蛋白质的损失,其用作蛋白质合成的制动器。没有FMRP,过量的蛋白质在神经元中累积,导致它们发生故障。

为了减少积累,研究人员已经测试了阻止a的药物受体称为mglur5.为了保持蛋白质合成检查。这些药物似乎在老鼠中工作但是临床试验失败

但是,一些试验中的参与者起初改进,然后返回基线。研究人员认为这是一种暗示重复剂量的药物可能会诱导耐受性 - 这意味着身体调节到药物。

“瞄准受体本身可能会引起宽容,”Patrick McCamphill.是一个博士后研究员马克熊马萨诸塞州理工学院的实验室提出了这项工作。

为了测试这个想法,将小鼠注射缺乏FMRP的小鼠,其中MGLUR5抑制剂在五天内或三次叫CTEP。

团队发现,单一注射在暴露于响亮的噪音后减少小鼠的癫痫发作,但重复的注射无效。

类似地,脑切片中的神经元来自小鼠用CTEP注射一次,而来自给予重复注射的小鼠的那些。

新钉:

单一注射CTep还在小鼠中规范化蛋白质合成海马,记忆中心 - 但给定三个注射的小鼠水平异常高。研究人员表示,结果表明阻断MGLUR5受体导致耐受性。

在细胞表面上的受体可能特别容易受到环境变化的影响。McCamphill说,因此在细胞内封闭细胞内的分子可能是脆弱的X处理的更好选择。

该团队测试了一种称为BRD0705的实验药物,抑制称为GSK3A的细胞内的蛋白质;该蛋白质还参与控制蛋白质合成。

该药物从脆弱的X小鼠中减少脑切片中的过量烧制。随着时间的推移,它仍然有效:给予五剂量超过五天的脆弱X小鼠比未经处理的小鼠不太可能癫痫发作,以响应大声噪音。

这项五天的治疗还改善了突变小鼠的认知。治疗的小鼠同样表演以及典型的小鼠,并且比未经处理的脆弱X小鼠更好地测试学习和记忆。

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