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新闻 自闭症研究的最新发展。
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自闭症小鼠模型首次亮相

经过/ 2008年2月19日

T.Südhof和N.培养反病毒动物:正常小鼠对其他小鼠(顶部)感兴趣,神经源素-4敲除小鼠不是(底部)。

两个研究小组已经实现了一个难以捉摸的目标:制造出表现出明显的社会和行为异常的小鼠模型,让人联想到自闭症。

2月初,欧洲研究人员报告称,他们通过在人类身上植入已知会导致自闭症的基因突变,创建了自闭症小鼠模型1

去年9月,位于达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas Southwestern Medical Center)的一个研究小组描述了一种不同的小鼠模型,它携带了另一种与自闭症有关的突变2

在9月之前,研究自闭症的科学家对动物模型的选择很少,这些动物模型模仿与疾病相关的社会和行为问题,没有其他复杂图片的症状。

例如,一些小鼠是研究相关疾病的优秀模型,如脆性X染色体综合征或Rett综合征。像患有这些疾病的人一样,这些老鼠表现出一些自闭症的症状,但也有其他严重的问题,包括严重的智力迟钝。

其他,近亲小鼠具有多种行为异常,其中一些可以标记为自闭症的症状 - 但它们几乎没有完美的独立自闭症模型。遗传设计的小鼠缺乏激素催产素3.也会表现出类似自闭症的行为——但问题是,缺乏催产素并没有导致自闭症。

这两个新模型是第一个捕捉到许多特别见于典型自闭症谱系障碍的症状。

“我们现在拥有孤立的社会行为损伤的伟大动物模型,这允许大量研究基于这种损害的机制,以及我们可以做些什么来改善这一点,”Huda Zoghbi是德克萨斯州休斯敦贝勒医学院的遗传学家,德克萨斯州德克萨斯州的遗传学家没有参与任何一项研究。

重要差异:

脑扫描染色体22

两个新的小鼠模型发现了自闭症谱系障碍中的许多症状。

汤姆·萨奇特和尼尔斯曾经抚养

模型行为:两个新的小鼠模型发现了自闭症谱系障碍中的许多症状。

老鼠和人类是完全不同的,影响人类社会行为的突变不一定会在老鼠身上产生同样的效果,注意到Daniel Geschwind.,香港邮政署长自闭症研究和治疗中心在加利福尼亚大学,洛杉矶。

“在这些论文之前,大多数人都会持怀疑态度,你会在患有相同突变的患者中看到老鼠中的非常类似的和几乎具体的行为缺陷,”Geschwind说。“但是,行为赤字如此相似的事实,这些小鼠的具体使得它们可能是卓越的模型。”

托马斯Südhof和他在德克萨斯大学西南医学中心的研究小组在小鼠体内引入了编码一种叫做神经胶质蛋白-3的基因的单字母突变。神经胶质蛋白-3是一个蛋白质家族的成员,被认为在帮助神经元在突触间交流方面非常重要。2003年,在一对瑞典兄弟身上发现了这种基因突变,其中一个患有自闭症,另一个患有相关的阿斯伯格综合症4.

突变小鼠与他们不受影响的垃圾伴侣的焦虑一样。但他们表现出障碍的社会行为,花费比与新颖的笼老鼠互动的正常垃圾伴侣的时间减少。

同样地,当让突变小鼠在一个空笼子和一个有新老鼠的笼子中进行选择时,它们对笼子里的老鼠的偏好远低于野生型的同伴。

在一个有趣的扭曲中,突变小鼠具有比其野生型对应物更好的空间学习和记忆能力。他们还表明抑制或抑制跨突触的频率和强度的增加。

自闭症被认为与脑突触的兴奋性和抑制性信号不平衡有关,尽管确切的机制尚不清楚5.

该发现提出了Südhof正在测试的立即可能性:“我们可以通过简单地衰减抑制突触函数行为改善这只鼠标吗?”他问。“很多抗焦虑药都这样做。”

在最近的纸质中,一个团队领导尼尔斯·麦片汤在Gottingen的Max Planck Institute,德国改变了在同一家族中编码另一种蛋白质,神经源素-4的基因改变了这种基因,因此它仅以发育不良的不起作用形式生产。

首先在大型法国家庭中发现突变,其中它存在于两种雄性和没有自闭症的男性中,所有这些都被智障6.

得到的突变小鼠在包括听力,视觉,嗅觉,记忆力,焦虑,运动协调以及对无生命物体的整体好奇的情况下的职能清单中没有任何可测量的异常。但老鼠具有高度选择性的社会和沟通赤字。

反社会动物:

例如,当小鼠置于开放区域中时,突变小鼠比野生型小鼠彼此相互作用少花45%。与未受影响的小鼠相比,突变小鼠同时也需要更长时间才能在自己的领土中攻击入侵者小鼠,并且许多人根本不攻击。

在鉴于自闭症中看到的语言问题的重要发现,Brose的组也使用超声波测量小鼠的发声。他们发现,与未受影响的对照相比,突变雄性小鼠暴露于加热中的女性的雄性小鼠需要三倍以上的时间来开始呼叫 - 一种正常的交配行为 - 并发出48%的呼叫。

Brose的小组还发现突变小鼠死后脑干中神经递质谷氨酸介导的突触信号缺陷。基于这些未发表的数据,Brose建议谷氨酸促进药物可能改善或扭转老鼠的症状。

“在这种情况下的好消息是可以用药理学工具调节突触传输,”芽。“这已经在抑郁和精神分裂症中完成。”

培养还探索基因治疗,以引入突变小鼠中基因的正常拷贝,并看看它们的行为是否正常化。

这些模型对以前可用的是巨大的改进,但它们是不完美的。

例如,两个模型都没有表现出自闭症患者特有的重复性时刻。更重要的是,这两种突变只发生在一小部分自闭症患者中,可能不到1%。

“人们不应该挂断'我有完美的自闭症模型,'”Zoghbi说。“这篇论文都很有趣,但我们在学习阶段。”

引用:


  1. Jamain S.et al。proc.natl。阿卡。SCI。美国1051710 - 1715 (2008)PubMed

  2. Tabuchi K。et al。科学318,71-76(2007)PubMed

  3. Winslow J.T.和t.r.缘关神经肽36.,221-229(2002)PubMed

  4. Jamain S.et al。NAT。遗传。34.- (2003)PubMed

  5. Rubenstein J.L.和M.M.Merzenich.大脑Behav基因。2,255-267(2003)PubMed

  6. Laumonnier F.et al。点。j .的嗡嗡声。遗传。74,552-227(2004)PubMed