跳转到主要内容
新闻 自闭症研究的最新进展。
新闻

“MoSeq”识别自闭症小鼠模型中的药物特异性行为

通过/ 2020年11月2

听这个故事:

一种依靠摄像机和机器学习软件的工具可以通过行为识别出自闭症顶级基因突变的老鼠。一项新的研究发现,它还能检测一种广泛使用的自闭症药物是如何影响患者的运动的1

这项工作开始将自闭症突变与特定的、微妙的行为变化联系起来,它可以帮助研究人员更快、更有效地测试针对这种疾病的新药物或现有药物。

历史上,为了描述动物行为的细微变化,研究人员不得不一帧一帧地仔细观看视频。这项新研究依靠的是一种被称为运动排序(MoSeq)的方法,该方法使用一种算法来检测视频中的离散行为或“音节”,无需人工指导。

研究人员在2015年开发了MoSeq,但这是第一次测试它辨别不同种类老鼠(包括自闭症模型动物)行为的能力。

“我们有一些想法认为MoSeq可能有用,因为它能够识别音节和语法,而这些似乎是构建行为的基础,”首席研究员和MoSeq的创造者说Sandeep罗伯特·达塔他是哈佛大学神经生物学副教授。

为了对MoSeq进行测试,达塔和他的团队追踪了携带突变基因的老鼠的活动CNTNAP2基因和对照小鼠。他们还追踪了这些动物的反应利培酮他还研究了控制组小鼠对自闭症患者通常服用的其他精神药物的反应。达塔的团队总共收集了673只老鼠的数据。

“传统的方法肯定不能用于高通量药物筛选,”他说μ杨他是哥伦比亚大学(Columbia University)神经生物学助理教授,没有参与这项研究。

但她和其他人警告说,一个算法可能无法分析看似相同但服务于不同目的的行为。例如,研究人员需要广泛的训练来区分一只因恐惧而僵住的老鼠和一只因其他原因而静止不动的老鼠瓦莱丽·玻利瓦尔他是位于奥尔巴尼的纽约州卫生署(New York State Department of Health)沃兹沃斯中心(Wadsworth Center)的研究科学家。

她说,出于这个原因,当MoSeq与更多的“老式”观察结合使用时,它可能是最强的。“一个人独处不如两个人在一起。”

通常给自闭症患者开的16种不同的药物在老鼠身上产生了独特的行为特征。

药物靶点:通常给自闭症患者开的15种不同的药物在老鼠身上产生了独特的行为特征。

哈佛大学Alex Wiltschko提供

Xbox、鼠标和录像带:

MoSeq使用了一种深度感应摄像头,它是从Xbox Kinect的视频游戏动作感应设备上改装而来的。它直接位于老鼠活动区域的上方,不仅可以检测水平运动和速度,还可以检测垂直运动,如老鼠用后腿直立或摇头。

根据之前的研究,CNTNAP2基因突变的小鼠异常活跃2。达塔的团队把这些老鼠和控制组的老鼠一个接一个地放到一个“开阔的场地”——一个宽而无特征的圆柱体——并用MoSeq追踪它们的行为。他们证实了CNTNAP2小鼠的过度活跃,并发现与对照组相比,这些小鼠的16个行为音节发生了改变。

突变小鼠接受利培酮治疗后,其中7个音节恢复正常。另外7人有所改善,2人未受影响。

研究小组还给对照组老鼠服用了15种不同的药物,包括抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药和兴奋剂。然后他们使用MoSeq来收集老鼠行为的数据,并训练算法来识别独特的行为音节和序列。这些数据有效地分类了哪些老鼠服用了哪些药物。

达塔说:“令我们惊讶的是,它的效果如此之好。”

如果不同的神经大脑模块驱动这些行为音节,动物行为的音节和句法也可以反映基因突变和药物对大脑的影响。如果是这样的话,行为音节本身就可能成为药物研究的目标,他说。

“达塔实验室所做的是该领域的重大进步,”他说泰德•亚伯他是爱荷华市爱荷华大学(University of Iowa)的神经科学和药理学教授,没有参与这项研究。“我认为,在我们前进的过程中,还有一些地方可以推动它。例如,他说,该研究只关注了药物在成年老鼠身上的短期效果,而有些药物需要在动物体内建立,许多药物已批准用于儿童。

自动化观测:

尽管MoSeq很有效,但它并不能充分揭示精神药物的作用,从而得出结论说这种化合物对人类也有效。

杨说:“你基本上是把行为当作一个刻度盘来使用。”她说,如果两种药物的拨盘在同一方向上移动相同的量,结论可能是它们在大脑中有相同的效果。“对于药物筛选来说,这很好。这可能是充分和必要的。但她说,如果不了解驱动老鼠行为的神经机制,将这种筛选方法应用于人类将是一个挑战。

其他人认为具体的行为标记是MoSeq的主要好处,即使它不能阐明每一种行为的神经根源。“这项工作的目的不是要确定老鼠的行为发展,”Abel说。“这项研究的目的是确定候选疗法的具体效果。”

玻利瓦尔说,因为这项技术使用了有限的观察,不同的测试测量一种特征的不同维度,一种测试可能显示一种药物降低焦虑,而另一种可能不会显示任何效果。她说:“希望他们愿意进行多次试验。”

达塔和他的团队计划在这项工作的基础上,调整MoSeq的机器视觉能力,以适应更多样的环境。这将使他们能够对老鼠进行更复杂的测试。他们还计划在更长的时间尺度上测量行为,以捕捉长期接触药物的影响。


引用:
  1. Wiltschko学士et al。Nat。>。231433 - 1443 (2020)PubMed
  2. Penagarikano O。et al。细胞147235 - 246 (2011)PubMed