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消息 自闭症研究的最新进展。
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模型小鼠暗示钠通道基因与自闭症有关

通过/ 2021年8月27日
显微照片,显示缺少的钠离子通道在小鼠大脑皮质与SCN2A基因的两个突变拷贝。
通道标记:具有两个突变SCN2A副本的小鼠(下)的大脑皮层钠通道(绿色)比对照组小鼠(上)少。

SCN2A是一种可靠的与自闭症有关的基因,它的一些突变通过阻尼电活动根据一项新的研究,他们的神经元中有很多。

SCN2A编码一个钠通道,帮助神经元发送电信号。所谓的“功能”突变使频道过度活跃并可能导致癫痫,而“功能丧失”突变降低其活动通常与自闭症有关。

在这项新研究中,老鼠携带的是后一种类型,因此,功能正常的钠通道比平时少。这些动物对陌生老鼠的反应也非典型,反映了具有类似SCN2A突变的自闭症患者的社会行为。

“我们处于真正连接单一突变的位置,或者在渠道中至少存在缺陷,对行为,”铅调查人员说Geoffrey Pitt.是,纽约威尔康尔康奈尔医学医学教授。“我们的论文表明的消息是,功能丧失突变和降低的钠流会导致行为。”

本研究证实了以前的工作表明SCN2A中的自闭症联系突变抑制神经元通道活动,并进一步将功能突变的丧失与行为的清除变化联系起来凯文·本德他是加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)的神经学副教授,并未参与这项研究。“这些行为结果实际上是我迄今为止在这个领域所见过的最有力的一些结果。”

低钠:

皮特和他的团队使用CRISPR让老鼠携带SCN2A突变,这种突变有效地消除了一部分钠通道蛋白。

Bender说,这种突变还没有在人类身上观察到,但它模拟了在大多数SCN2A功能缺失突变的人身上发现的截断蛋白质。

Pitt的团队发现,在出生后不久死亡,基因两种拷贝的突变,几乎没有钠通道,Pitt的团队发现。因此,它们专注于具有一个SCN2A的一个突变拷贝的小鼠,其具有正常的寿命和钠通道通常量的一半。

与野生型小鼠相比,从动物前脑分离出来的锥体神经元更不容易兴奋。皮特和他的同事们还使用纤维光度测定法监测内侧前额叶皮层神经元的活动,当这些老鼠在一个加号形状的“迷宫”中移动时,它们的两只手臂是封闭的,两只手臂不是。

典型的老鼠倾向于在张开的手臂上呆更少的时间,在那里它们会变得焦虑。当他们张开双臂时,他们的神经元活动也显著增加。相比之下,SCN2A小鼠广泛探索了张开的手臂,在张开和封闭的手臂之间移动时,神经元活动几乎没有变化。

“事实上,这些细胞在体内的活动没有差异,这是相当值得注意的,”Bender说。“这将是一个非常有趣的后续研究。”

在动物社会行为的测试中,SCN2A小鼠和野生型小鼠一样对陌生的小鼠感兴趣,但它们保持这种兴趣的时间要长得多。研究人员说,这些行为与四名患有SCN2A突变功能丧失的自闭症患者的临床数据大致相符,他们往往对陌生人过于友好。

在进一步的分析中,从模型小鼠的内侧前额叶皮层和基底外侧杏仁核(与认知和情绪行为相关的区域)的大脑切片显示,自发兴奋性突触后电流的频率低于对照组的大脑切片。这一发现表明,钠通道的减少减少了神经元放电,导致神经元信号传导受损。

皮特说:“看到临床数据和我们小鼠模型的某些方面之间的潜在一致性,这是令人振奋的。”他说,他的团队的下一步是评估在自闭症患者身上发现的SCN2A突变功能缺失的小鼠。

引用本文:https://doi.org/10.53053/SDDE5440