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新闻 自闭症研究的最新进展。
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患有自闭症相关突变的小鼠表现出大脑信号失衡

通过/ 2021年1月4日
实验室的老鼠
社会动物:与自闭症相关的基因POGZ缺失一个或两个副本的老鼠往往会变得非常社交化,就像基因突变的人一样。

Javier / Adobe Stock

根据两项新的研究,与自闭症密切相关的基因POGZ的突变导致小鼠大脑多个区域的信号失衡。

结果与实验结果相吻合自闭症信号不平衡理论该研究表明,自闭症患者的大脑抑制过少,兴奋过多。

基因突变的人POGZ经常患有自闭症或发育迟缓。他们的脑袋往往很小,而且与大多数自闭症患者不同的是,他们的社交能力非常强。在去年二月发表的一项研究中,研究人员发现老鼠被设计成缺乏POGZ蛋白质也有一些相同的特征。

这两项新研究使用了POGZ不同突变的小鼠模型,以确定可能导致这些特征的大脑变化。两项研究都发现,在丢失至少一个功能基因副本的小鼠的不同大脑回路中,兴奋和抑制的失衡。

尽管有这些相似之处,这两篇论文中的许多其他发现却有所不同,包括小鼠模型如何执行行为任务。

由于基因编辑技术的进步,研究小组能够研究他们自己独特的鼠患模型——这种能力既有优点也有缺点,他说亚历克斯北部他是加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)神经生物学、生理学和行为学副教授,没有参与这项研究。

他说,好处是,对不同的POGZ突变进行建模可以捕捉到我们在人类身上看到的遗传多样性。但结果是,不同团队之间的发现可能不一致。

他表示:“我们需要一段时间才能把所有这些拼图拼在一起。”

小的大脑:

在其中一项新研究中,研究人员让两种基因都发生突变的老鼠POGZ的一个或两个副本。由于体内没有POGZ功能副本的老鼠在子宫内死亡,研究人员设计了一种动物,使其在胚胎发育的第11天左右突变,而且仅在神经系统中出现。

研究人员发现,老鼠模仿了人类的许多特征:动物的大脑和身体异常小,学习和运动功能困难,社交能力增强。丢失两个基因副本的老鼠比丢失一个基因副本的老鼠具有更严重的特征。

与对照组相比,pogz缺陷小鼠在胚胎发育期间和生命后期产生的新神经元也较少。联合首席研究员说,这种缺乏可以解释老鼠的小大脑这款Shifman他是以色列耶路撒冷希伯来大学的遗传学教授。

研究小组发现,其他基因,特别是那些与新神经元的形成和神经元之间的信号传导有关的基因,在波格兹缺陷小鼠的某些大脑区域比野生型小鼠表达更多。这一结果支持了先前的发现,POGZ有助于抑制基因转录。其中基因表达变化最显著的是小脑该区域被认为是控制运动和时间的大脑区域。

当研究小组记录患有POGZ缺陷的小鼠小脑细胞的电活动时,他们发现这些动物的浦肯野氏细胞(由小脑皮层提供输出)比野生型小鼠更不活跃。然而,当研究人员直接刺激这些细胞时,它们的反应正常,这表明电活动的减少不是由于细胞内部的任何改变,联合首席研究员说Yosef Yarom他是耶路撒冷希伯来大学的神经生物学教授。

相反,Shifman和Yarom发现,抑制浦肯野氏细胞活动的神经元在pogs缺陷小鼠中发出了比通常更强的信号。因为大多数浦肯野细胞发送抑制性信号,其最终结果是从小脑皮层到小脑核的抑制性信号减少,而向大脑其他部分的信号增加。

小脑活动的增加可能会对大脑如何协调活动和做出预测产生广泛的影响,Yarom说。

同步:

在另一篇新论文中,研究人员改造了只具有一个功能正常的POGZ副本因为有不同的基因突变。研究小组专注于一种特殊的行为缺陷,这种行为缺陷在其他老鼠模型中没有出现:当两只张开的胳膊和两只闭合的胳膊被放入一个高架迷宫时,这组老鼠花更多的时间探索迷宫的开放区域。野生型老鼠通常会避开这些区域——可能是出于对过度暴露的恐惧。

根据之前的研究,这种与焦虑相关的行为取决于大脑中神经元的活动腹侧海马这是一个与空间学习和记忆有关的大脑区域内侧前额叶皮质,通常与决策有关。海马体腹侧的神经元向内侧前额叶皮层发送兴奋信号,形成一个神经回路,当该回路正常运作时,可能会帮助老鼠避开让它们感到脆弱的区域。

当老鼠在迷宫中移动时,研究人员用电极记录了这两个区域的神经活动。在野生型小鼠中,这两个区域的神经元活动同步,特别是当动物接近迷宫的开放区域时。但在pogz缺陷小鼠中,这些区域的活动并不一致。

这种同步性的缺乏可能会损害老鼠识别它们应该对周围环境感到紧张的能力,首席研究员说Vikaas Sohal他是加州大学旧金山分校精神病学副教授。

为了研究这种异步性,Sohal和他的同事给老鼠注射了一种染料,这种染料可以追踪海马腹侧兴奋性神经元发出的信号。这使研究人员能够确定内侧前额叶皮层中接收染色细胞兴奋信号的单个细胞。

研究小组取了老鼠的脑组织切片,并测量了内侧前额叶皮层中目标细胞的活动。他们发现,波格兹缺陷小鼠和野生型小鼠的兴奋性神经元具有类似的活动。但与对照组相比,模型小鼠中的抑制细胞接收到的信号明显较少。

研究人员说,如果抑制性细胞不那么活跃,内侧前额叶皮层可能会努力抑制进入该区域的其他兴奋信号的活动。

“它阻止了海马信号像正常情况下那样忠实地传递,”Sohal说。

电路中断:

尽管这两个团队研究了不同的大脑区域,并使用了不同的POGZ缺陷小鼠模型,但都发现兴奋和抑制的平衡发生了改变。

Yoram说,在这两种情况下,当它们接收到正常信号时,细胞仍然正常运作,但在pogz缺陷小鼠中,一些输入信号发生了改变。

因为研究的电路是如此不同,不可能直接连接它们,说约瑟夫·多尔蒂他是密苏里州圣路易斯华盛顿大学(Washington University)遗传学和精神病学副教授,这两项工作他都没有参与。

将这些发现联系起来的一种方法是找出能够解释回路变化的潜在细胞机制,如细胞数量的变化突触或者受体,多尔蒂说。“我认为这些都是我们接下来要研究的有趣问题。”

另一个需要解决的重要问题是,将这些回路的活动恢复到正常水平是否会使老鼠的行为更像控制组。希夫曼和约拉姆计划使用影响大脑活动水平的药物来探索这个问题。

Sohal和他的同事们正在研究波格兹缺陷小鼠大脑中抑制和兴奋的平衡是否在其他回路中也被破坏。