自闭症基因的缺失可能导致神经元中蛋白质的堆积

信号问题:丢失CUL3基因副本的老鼠，其神经元过度兴奋。

一项新的研究表明，缺乏主要的自闭症基因CUL3会通过增加神经元中的蛋白质生产而损害老鼠的社会行为¹。

CUL3帮助标记多余的蛋白质以进行破坏。几项研究罕见的自发变异自闭症的基因。但是，对于这些变异是如何导致这种情况的，我们知之甚少。

这项新研究表明，删除CUL3基因副本会损害神经元之间的交流，并改变大脑发育。这些问题的出现，似乎是因为某些蛋白质无法正常降解，导致它们累积。

其中一种蛋白质激活了制造蛋白质的机制，加剧了问题。研究结果发表在11月的《科学》杂志上神经元。

“这确定了CUL3的生理功能，并提供了可能自闭症的病理机制，”首席研究员说林美他是俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学(Case Western Reserve University)的神经科学教授兼主席。

该研究结果与神经元连接中的蛋白质产生过量的理论对齐，或者突触，是多种自闭症的基础。

然而，这项新研究的机制不同于8月份另一组研究不同CUL3突变体的团队所报告的机制²。该研究小组将CUL3的缺失与一种控制基因表达的蛋白质的增加联系在一起。

“深入研究这两项研究的共同点和不同点是很重要的，”他说西尔维亚德Rubeis纽约市西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)精神病学助理教授，他没有参与上述两项研究。

平衡:

梅的研究小组在老鼠的神经元和星形细胞中缺少一个或两个基因副本星形胶质细胞。

缺乏这两种基因副本的老鼠很早就死亡，而且大脑异常小，这表明该基因对大脑发育至关重要。

那些缺少一份基因副本具有正常的寿命和脑大小。这些小鼠倾向于避免与其他小鼠共度时间。它们也焦虑，更宁愿坚持开放式室的周边，很少穿过中心。

海马体是一个对学习和记忆很重要的大脑区域，从海马体中提取的大脑切片显示，老鼠的大脑中有异常高的密度树突棘——接收其他神经元信号的小突起。小鼠模型脆性X综合征在这些结构中也显示出类似的盈余。

CUL3小鼠海马区的神经元也过度兴奋，导致a信号不平衡,这通常与自闭症有关。

这些小鼠体内的几种蛋白质水平升高，包括控制蛋白质生成的EIF4G1，从而使蛋白质积累恶化。用一种实验性药物注射到小鼠的大脑中，阻断EIF4G1可以缓解小鼠的社交困难。

研究人员还发现了一种被称为锥体神经元的细胞亚群与CUL3缺乏症的许多特征有关的证据。

游行的老鼠:

在8月份的研究中，老鼠也表现出了社会问题，但是他们只缺少来自大脑皮层(大脑外层)兴奋性神经元的CUL3拷贝。这些老鼠的社交问题似乎源于一种名为SMYD3的蛋白质的积累，这种蛋白质控制着基因的表达，而不是EIF4G1。

差异已经难过了研究人员。

“我不知道为什么结果会不同，”她说甄严他是纽约州立大学布法罗分校生理学和生物物理学教授;严领导了8月份的研究，但没有参与这项新工作。“CUL3可能在不同的大脑区域和细胞类型中有不同的功能。”

在这两项研究中，老鼠只在大脑中缺少CUL3基因的拷贝，而自闭症患者在身体的所有细胞中都缺少CUL3基因的拷贝。

De Rubeis说:“虽然这些模型对于研究CUL3缺乏对大脑的影响很有帮助，但它们不能准确地概括CUL3突变个体的遗传学。”

第三个研究小组已经培育出携带CUL3基因突变的老鼠，这种基因突变在自闭症患者身上得到了确认。他们未发表的研究结果表明，CUL3的丢失减少了大脑的大小和神经元放电，莉莉娅·Iakoucheva。结果将小鼠的大脑和行为的变化链接到叫做蛋白质的增加RhoA它调节细胞的结构骨架。