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新闻 自闭症研究的最新进展。
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整合分子数据可能揭示自闭症的亚群

通过/ 2020年10月30日
大脑灯塔:一些自闭症患者在大脑中显示出一种独特的分子特征。

Andriy Onufriyenko /盖蒂图片社

根据一项新的研究,自闭症患者似乎可以根据他们大脑中的分子差异分为两类,包括基因表达的改变和DNA上的化学标记1。一组显示出与对照组不同的分子特征,而另一组则没有。

专家们说,了解分子差异如何与临床特征相关联,有助于研究人员将这种疾病分类为亚型,并找到治疗靶点。

遗传学研究已经暗示了数百个与自闭症有关的基因,但这些基因中的DNA变异并不能解释所有的病症。因此,研究人员已经开始探索其他分子因素,如在大脑中表达的RNA分子。

整合不同的分子数据在阐明诸如癌症等疾病的因果机制方面显示出了希望,他说丹尼尔Geschwind他是加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)神经学、精神病学和人类遗传学杰出教授。在新的研究中,Geschwind的团队应用了同样的方法来模拟自闭症。

单独查看不同类型的分子数据并不能提供很多信息,他说瓦莱丽·胡他是华盛顿特区乔治华盛顿大学的生物化学和分子医学教授,没有参与这项研究。“如果你能整合数据,就能获得最大的收益,从而对正在发生的事情有一个更全面的了解。”

模式识别:

研究人员整合了他们之前从死后大脑中获得的四种分子数据。这些样本来自30名自闭症患者和17名对照组,全部来自大脑皮层的额叶和颞叶区域,这些区域对注意力和思维起着关键作用。

其中一个数据集反映被翻译成蛋白质的RNA分子水平,称为信使RNA (mRNA),其余三个数据集反映调控这些水平的过程:一种称为microRNA的短RNA的数量;DNA上甲基化学标记的分布;以及组蛋白上一种叫做乙酰基的化学标签的模式,组蛋白是DNA缠绕的蛋白质。

研究人员使用了一种计算方法对四个数据集中具有相似点的样本进行分组。

研究发现,与对照组相比,大多数自闭症患者的大脑在基因表达以及DNA和组蛋白上的化学标记模式上都表现出一致的差异。研究人员将这些大脑分为他们所谓的“收敛型”亚型。其余的自闭症患者的大脑与控制组的大脑并没有太大的不同,他们被研究人员称为“不同的”亚型。

当研究小组观察趋同亚型样本的mRNA分子水平时,他们发现2283个基因表达水平高于对照组,3156个基因表达水平低于对照组。其中一些基因倾向于在与神经元形成和功能相关的网络中共同表达线粒体即为电池提供能量的细胞器。其他基因网络也参与到大脑信号传递中突触,神经元之间的连接。

类似地,来自收敛亚型的样本中28个microrna表达水平高于对照组,15个microrna表达水平低于对照组。这些分歧大部分已经在这个团队之前的工作

研究人员发现,在DNA分子的某些区域存在甲基基团,包括基因启动子,这有助于开启和关闭基因。与对照组相比,聚合样品在数百个DNA区域中或多或少带有这些标签。而特定部位的减少似乎促进了参与免疫过程的基因网络的表达,包括那些由小神经胶质细胞大脑的免疫细胞。

一些自闭症患者的基因发生了突变,这些基因调节着染色质这是DNA和组蛋白的结合。研究人员发现了数千个染色质区域,其中乙酰基的模式在收敛样本和对照样本之间不同。其中一些乙酰化差异与某些基因的表达降低有关,包括那些在神经元中表达的基因,以及在支持神经元的星形细胞星形细胞中的基因表达增加。

这项研究于9月25日发表自然通讯

测试荷兰国际集团(ing)模型年代:

基于趋同样本的模式,Geschwind和他的团队提出了一个模型来解释自闭症患者大脑中发生的分子变化。

根据该模型,与自闭症相关的遗传变异破坏了降低某些神经元基因表达的调控DNA元素。抑制这些基因会导致其他分子的变化,比如DNA某些区域的甲基基团丢失。而这些变化反过来又导致细胞中表达的基因的增加,而这些基因对神经系统的正常形成和维持是至关重要的。Geschwind说,这可以补偿一些基本神经元过程的下调。他说:“这是我们的模式——还有待检验。”

Geschwind指出,这项研究并没有揭示趋同和不同亚型如何与自闭症的严重程度相关。更重要的是,目前还不清楚为什么不同亚型的大脑样本与对照样本没有任何区别。他说:“如果我们对更多的大脑区域进行取样,每一个自闭症患者的大脑都有可能属于趋同亚型。”

知道哪些分子标记与自闭症有关,可以打开一扇门,使儿童在发育早期受益,说珍妮拉萨尔他是加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)医学微生物学和免疫学教授,没有参与这项研究。但她说,使用死后的脑组织有局限性,因为人死后的组织退化等因素可能会干扰研究结果。“我们面临的挑战是找到可以在活人身上检测的潜在代理组织,比如脐带血和胎盘。”

为了测试新模型,研究人员可以在人类细胞生长的大脑类器官中表达与自闭症相关的基因变异,并评估这些变异是否会改变组蛋白修饰和基因表达等过程Schahram Akbarian他是纽约市西奈山伊坎医学院的精神病学和神经科学教授。他说,使用大脑类器官可以使研究人员在大量样本中同时研究几个标记,并确定不同自闭症亚群的分子特征。“那将是巨大的。”


引用:
  1. Ramaswami G。et。Commun Nat。114873 (2020)PubMed