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新闻 自闭症研究的最新进展。
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在科学家绘制、调节自闭症社会回路的探索中

通过/ 2020年8月17日
老鼠大脑神经元的显微照片。
短路:刺激从前额叶皮层延伸到杏仁核(粉红色)的神经元会导致老鼠的社交问题。

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自闭症研究中最大的谜团之一是了解这种病症的离散特征是如何从众多的遗传和环境因素中显现出来的。在过去的十年里,科学家们已经把注意力集中在一种可能的解释上:自闭症的各种影响可能都影响同一种神经回路,或协同工作的神经元网络。

研究人员正在逐步构建与自闭症有关的神经回路的“路线图”,绘制出连接自闭症相关大脑区域的关键路径,其中包括与自闭症相关的大脑区域杏仁核,前额叶皮层小脑。特别是,越来越多的研究已经揭示了这种情况下小鼠模型中社会问题的基础回路。

“真正的目标是:我们能否通过了解这个回路来真正造福[自闭症]患者?””彼得·蔡他是达拉斯德克萨斯西南大学神经学助理教授。

改变其他神经回路活动的治疗,如控制运动的神经回路,已经用于治疗帕金森病和其他神经系统疾病1。绘制自闭症小鼠模型中改变的社会回路可能为自闭症患者提供类似的治疗途径,他说埃里克·卡尔森他是西雅图华盛顿大学精神病学助理教授。

他说:“当我们了解了这些电路是什么,以及如何瞄准和调制它们时,我肯定认为(操纵电路)是一种很有前途的方法。”

Tsai说,一种可能性是建立在研究人员利用光遗传学和化学遗传学等技术获得的知识之上,这两种技术分别利用光和化学来切换小鼠的神经回路活动。

小脑电路:

蔡教授和他的同事们专注于连接小脑和内侧前额叶皮层的神经回路2。这两个区域都与自闭症特征有关,比如有困难在社交场合做出预测和问题高阶认知功能如规划。

Tsai的团队研究了一种名为TSC1基因突变的老鼠,这种基因在人类身上会导致一种叫做TSC1的疾病结节性硬化症其特征是癫痫发作、良性肿瘤,在大约40%至50%的病例中,还有自闭症。

此前,他们使小脑神经元(即浦肯野细胞)中的基因发生突变,抑制细胞的活动,导致类似自闭症的症状社会问题和重复性行为的老鼠3.。刺激小脑中连接内侧前额叶皮质的被称为右小腿的浦肯野细胞,解决了老鼠的社交困难——但没有解决它们的重复性行为。

在7月自然神经科学研究小组发表的新结果显示,抑制小脑的后蚓部——小脑的另一部分,也向前额叶皮质发送信号——反而逆转了老鼠的重复行为。

研究人员指出,抑制小脑的任何一部分都会刺激内侧前额叶皮层的过度活动。抑制这种过度行为也能抑制老鼠的社交困难和重复性行为。抑制丘脑腹内侧(来自小脑的信号在到达前额叶皮层之前汇合的中枢状区域)可以解决所有动物的自闭症样行为。

研究结果与一种流行的理论相一致,即自闭症起源于a神经元间信号不平衡,蔡说。通过探测神经回路并观察大脑的哪些区域被过度激活或抑制,研究人员可以更多地了解这种不平衡的起源。

然而,这项研究只揭示了一半的情况,因为另一组不同的神经元向相反的方向延伸——从皮层到小脑。这些联系形成了控制社会行为的循环的另一半。Tsai说,他的团队还打算在未来的研究中操纵这一半的活动。

这个回路也会与大脑的其他区域相互作用。小脑也与腹侧被盖区相连,腹侧被盖区是大脑中参与编码和编码的区域处理奖励。根据去年的一项研究,抑制这个回路也会让老鼠变得不太合群4

“腹侧被盖区是更广泛的分布式社交电路网络中的一个枢纽,”他说马修•安德森他没有参与去年的研究。他自己的研究表明,抑制腹侧被盖区过度的神经元活动可以改变社交能力在自闭症小鼠模型中5

这些发现共同表明,小脑——传统上被认为是运动功能的调节器——通过与与自闭症有关的其他大脑区域的连接,在社会行为中发挥着关键作用,说Aleksandra Badura他是荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学(Erasmus University)的神经科学助理教授,没有参与这项研究。

巴杜拉说:“我认为,对于那些声称小脑只有运动功能的人来说,这是一个致命的打击。”

放大:

另一个回路从前额叶皮层延伸到一个叫做基底外侧杏仁核的大脑区域,它也与小鼠的类似自闭症的社会行为有关6。杏仁核活动的改变与自闭症的核心特征有关,包括处理社会信息的困难

使用一种叫做逆行标记的方法,研究人员追踪从前额叶皮层的两个部分——边缘下皮层和边缘前皮层——到杏仁核的信号。当老鼠进行社交互动时,边缘下通路特别活跃,而边缘前神经元的活跃程度较低。

研究人员发现,沉默边缘下皮层或刺激边缘前皮层会导致老鼠避免与其他老鼠进行社交互动,这表明这两个亚回路在调节社交行为中起着拮抗作用。他们在7月发表了他们的研究结果细胞的报道

在实验的另一部分,研究人员给老鼠轻微的足部电击,发现它激活了前边缘回路。当他们稍后在不电击脚的情况下重新激活这个回路时,这些老鼠再次避开其他老鼠。这些发现表明,这两个子回路为对立的情绪反应编码。

“有趣的是,我们发现前额叶皮层的不同亚区域对社会接近行为有不同的影响,”首席研究员说达蒙页面他是佛罗里达州朱庇特市斯克里普斯研究所的神经科学副教授。

Page推测,这两个子回路可能连接着杏仁核中对正面和负面刺激做出反应的不同类型的细胞。

电路的追求:

随着研究团队继续寻找与自闭症社会特征相关的神经回路,他们需要解决几个紧迫的问题。也许其中最重要的是理解这些神经回路是如何相互联系的——以及如何与整个大脑联系的,蔡说。

“有成千上万的大脑区域与[孤独症]有关,”他说。“我认为,重要的是要试着理解这个广泛的网络是什么,然后退后一步,问:它到底在做什么?”

他说,对于他自己关于小脑的研究来说,这不仅意味着识别对调节类似自闭症行为至关重要的神经回路,还意味着要了解这种调节是如何在分子水平上发生的。

卡尔森说,另一个迫在眉睫的问题是,什么样的干预措施可以针对人类的这些神经回路。杏仁核、丘脑和前额叶皮层都与自闭症有关,但它们位于大脑深处,不存在非侵入性特征脑刺激技术它通常会传递电流或磁脉冲来控制大脑活动。

脑深部刺激,一种涉及电极植入小卡尔森说,在大脑内部,可以到达这些区域,但研究人员还没有足够了解社会回路,还不能将其用于这些区域。

蔡教授说,控制小脑的深度,可能会提供一种更可行的方法,来深入自闭症患者受影响的更广泛的社会回路。但还需要进一步的研究来详细描绘出连接小脑和其他大脑区域的复杂电路。

“这就像一张路线图,”他说。“你可以修复一条道路,但如果有成千上万条其他街道受到影响和改变,这就行不通了。最终,你需要了解更大的图景。”


引用:
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  2. 凯利E。et al。Nat。>。Epub提前出版(2020年)PubMed
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  5. Krishnan V。et al。自然543507 - 512 (2017)PubMed
  6. 黄观测。et al。细胞代表。32107899 (2020)PubMed