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配置文件 在孤独症研究上取得重大成就的科学家的肖像。
胡达·佐格比医生的画像
摄影:Felix Sanchez
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胡达·佐格比:将基因研究提升到一个新的层次

通过/ 2021年6月25日

来听这个故事:

大多数早晨,67岁的胡达·佐格比(Huda Zoghbi)都会爬上一段玻璃围成的卷曲楼梯,到达她的实验室顶层和13层th简和丹·邓肯神经研究所位于德克萨斯州休斯顿。这座扭曲的玻璃塔是她和建筑师团队共同设计的,它与DNA的双螺旋结构相呼应——这种结构是她毕生致力于发现神经疾病背后的基因的核心。

作为该研究所的所长和一名科学家,她以超越标准工作职责而闻名。遗传学研究人员经常撒开一张大网,一次对数千个基因进行测序。但在她多产的职业生涯中,佐格比专注于少数几个基因,一步一步地、有条不紊地了解它们的功能。

多亏了这种方法,佐格比已经有了一些里程碑式的发现,包括确认了Rett综合症,一个自闭症的条件这主要影响女孩,以及导致脊髓小脑共济失调的基因突变,这是一种退行性运动疾病。她撰写了350多篇期刊文章。

她的成就为她赢得了几乎所有主要的生物学和神经科学研究奖项,包括2017年著名的“突破奖”和2020年的“大脑奖”。“她显然是这一领域的国际领先者。斯蒂芬•沃伦他是佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的人类遗传学教授。

佐格比从未打算领导一个大型研究中心,她说,她的心在实验室里。尽管如此,她在这方面做得很出色:自2010年成立以来,该研究所已经容纳了200多名科学家,培育了70多个新发现的疾病基因。

她取得成功的部分原因可能是她为学员设定了很高的期望。他们在所谓的“不眠实验室”中工作很长时间Vincenzo Alessandro Gennarino他曾是该实验室的博士后研究员,现在是哥伦比亚大学(Columbia University)遗传学与发育、儿科学和神经学助理教授。但很多人说,她也对自己的“实验室大家庭”充满了同情和关怀。她的儿子说:“在某种程度上,她真的把他们看作是她的科学孩子。”安东尼Zoghbi他是哥伦比亚大学临床精神病学助理教授。

十多年来,这个家族一直致力于将他们发现的深层生物学机制转化为治疗Rett综合征和其他自闭症相关疾病的靶点。沃伦说,为如此复杂的情况找到有效的治疗方法是一项艰巨的任务。“但她有很好的模型系统,很好的想法,而且她吸引了实验室里非常有才华的人,所以我认为她可以尝试一下。”

从诊所到实验室

上世纪五六十年代,佐格比在充满活力的黎巴嫩城市贝鲁特长大。她的父亲在家里堆满了书籍,这激发了她对阿拉伯语和英语文学的早期热情。1973年,当她进入贝鲁特美国大学(American University of Beirut)学习时,她曾考虑学习英国文学,但在母亲的影响下,她转向了生物学。母亲看到了她在科学方面的天赋。这条路把佐格比带到了同一所学校的医学院。

1975年,在她接受医疗培训的头几个月里,当年早些时候爆发的黎巴嫩内战升级。不断发生的爆炸让上下班变得太危险了,所以佐格比和她的62名同学在校园里避难。在学年结束前,她一直住在女厕所里的一个壁橱里。

今年春天,当弹片击中佐格比16岁的弟弟贾马尔(Jamal)时,佐格比的父母决定把她和她的弟弟妹妹送到美国和姐姐一起过夏天。到9月中旬,战争进一步恶化,佐格比忙着找一所愿意接收另一个国家的转学学生的医学院。

几周后,她得到了在田纳西州纳什维尔的Meharry医学院(Meharry Medical College)的面试机会,第二天开始上课。她说,在那一年剩下的时间里,她一直在努力弥补,非常想家,只能从威廉·佐格比(William Zoghbi)的来信中得到安慰。佐格比是她的同班同学,在离开黎巴嫩前她开始约会。“那些书都浸透了泪水,”佐格比说。“我真的哭了整整一年。”

威廉王子——她说她很欣赏他那迷人而亲切的微笑——第二年在梅哈里加入了她的行列。后来他们结婚了。(威廉·佐格比现在是休斯顿卫理公会医院心脏病学主任。)

1979年,佐格比开始在休斯顿贝勒医学院(Baylor College of Medicine)担任住院医师时,就开始在儿科心脏病学寻找未来。“后来我转到了神经学,一切都变了,”她说。“我爱上了神经学。”

但在1982年她开始从事神经病学研究后不久,她的兴奋感就消失了。佐格比说,诊断出患有罕见神经疾病的儿童,却无法向他们的家人提供任何有关治疗原因或希望的信息,这令人非常沮丧。

这种无助的感觉在第二年10月达到了临界点,当时她遇到了一个小女孩,她的情况特别令人沮丧和困惑:阿什利·弗莱是一个3岁的小女孩,有着闪闪发光的棕色眼睛。她在出生后的头18个月就开始正常发育,但后来突然开始失去语言能力,并开始扭双手,用右手一遍又一遍地摩擦左手。

佐格比说:“那种痛苦对我来说是非常真切的——比如,有一个女孩,她很健康,很漂亮,你很享受她,然后却看到她失去了这些。”“我感受到了那种痛苦。”

佐格比和她的主治医生诊断阿什利患有Rett综合征。阿什利是德克萨斯州确诊的第一个病例,也是当时美国确诊的少数病例之一。但一周后,佐格比发现了另一个病例——一个来到脑瘫诊所的女孩扭着手。佐格比从诊所提取了更多描述类似症状的图表——明显退化、智力残疾、癫痫发作和绝望——并发现了更多的病例。

很快,佐格比和她的同事们开始发表关于雷特氏综合征的论文,全国各地的疑似病例儿童都来了。佐格比说:“它们一个接一个看起来都一样,我当时想,‘这一定是基因的原因。’于是我决定要做这项研究。”

1984年,她找到了这位著名的遗传学家Arthur Beaudet关于在他的实验室做博士后研究的事她收集了200名患有Rett综合征的儿童的血液样本,她想尝试找到这种疾病的基因。佐格比几乎没有实验室工作经验,但“她非常有才华、聪明、积极,”博德特说。博德特现在是这家总部位于休斯顿的产前基因检测公司的首席执行官卢娜遗传学.“她是那种每个科学家都希望有一天能遇到的实习生。”

博代接受了佐格比的建议,但令佐格比失望的是,她说自己不能关注Rett综合征,因为佐格比认为这种疾病很难从基因上追踪。佐格比同意对德克萨斯州的一个脊髓小脑共济失调家庭进行研究——这项工作后来导致了一个开创性的共同发现这种疾病的一个亚型的基因。

胡达·佐格比博士的实验室。

但反思:

即使佐格比的脊髓小脑共济失调加速了,她仍然在想Rett综合征。1985年,当她有了第一个孩子,女儿鲁拉(Roula)时,她想要帮助别人的愿望更加强烈。她不时地做一些小实验,有时是在雷达的监视下,寻找致病基因在X染色体上的线索,或称X连锁基因。如果是这样,就能解释为什么她见过的案子都是女孩。如果一个突变破坏了X染色体上的一个基因,拥有两个X染色体的女孩仍然拥有一个功能正常的副本。但是只有一条X染色体的男孩可能无法存活。

1988年,当她在贝勒建立自己的实验室时,她能够进一步追求自己的想法。在遗传学家的帮助下Uta弗朗基在加州斯坦福大学,佐格比和她的团队最终排除了X染色体上超过三分之二的基因。这就留下了数百个有待探索的基因,他们开始逐个测序,每次花费大约一年的时间。“每个基因都是爱的劳动,”佐格比说。

负面结果堆积如山,融资速度放缓。但佐格比没有放弃,一如既往地坚持不懈。有时,在实验室度过的长周末,她的两个孩子鲁拉(Roula)和安东尼(Anthony)会跟在她后面,在她工作的时候观察培养皿,或者练习移液。

1999年8月的一个下午,佐格比的电话响了,当时她和她的家人正从每年一次的黎巴嫩夏季旅行回家。她跑向电话,电话的另一端是露丝阿米尔他是该实验室的博士后。

“我想我找到了。”阿米尔说。

当天晚些时候,两人在佐格比的家中一起研究这些数据,发现五个患有雷特综合症的女孩在X染色体上的同一个基因上都携带了一个自发突变。的基因,MECP2它编码一种名为甲基cpg结合蛋白2的蛋白质,该蛋白质调节着身体和大脑中数千种其他基因的表达。

这个团队发表了他们的结果两个月后自然遗传学距佐格比第一次见到阿什莉已经16年了。佐格比邀请阿什莉和她的家人参加宣布这一发现的新闻发布会。阿什利的父亲克利福德·弗莱(Clifford Fry)回忆说,她不需要解释为什么要让他们来休斯顿。“我心里知道她已经找到了基因。”

从那以后,佐格比一直在仔细研究MECP2的深远影响,追踪从大脑的不同区域或细胞类型中移除该基因的结果。这些“条件击倒”中的每一个都有助于解释雷特相关性状的一个子集。例如,从下丘脑中删除MECP2,就会使小鼠产生这种反应吃不受控制它们具有攻击性,容易受到压力,这与MECP2突变不那么严重的男孩的特征没有什么不同。

敲除抑制神经元中的MECP2概括了几乎所有的特征Rett综合症。老鼠甚至反复地握着它们的前爪,这反映了女孩们拧手的动作。通过移除MECP2抑制神经元的两种亚型,或从抑制细胞和兴奋细胞佐格比已经证明了这种基因如何支持整个大脑回路的功能,而不仅仅是单个神经元。

Zoghbi和她的团队还在小鼠身上植入了额外的MECP2基因作为Rett实验的对照。但这些动物出现了严重的癫痫发作,大约三分之一的动物过早死亡。2004年发表的这个出乎意料的结果表明过剩的MECP2蛋白质可能和缺乏一样有问题。第二年,另一个小组描述了第一批病例MECP2重复综合症它会导致自闭症、智力残疾和癫痫发作——主要发生在男孩身上。

佐格比特别重视她的MECP2复制工作,因为热带风暴艾莉森几乎把它冲走了。2001年6月,当风暴袭击休斯顿时,它淹没了佐格比的MECP2复制鼠生活的动物设施。佐格比和她的一个研究生穿着水靴,拿着手电筒在齐胸高的水里寻找幸存的老鼠。他们在笼子的顶层找到了一个孤独的幸存者。这只老鼠是迄今为止实验室研究的MECP2复制菌落之一的创始人。

佐格比表示:“我从中吸取了教训。“总是回头再看一眼。你永远不会知道的。”

胡达·佐格比博士的实验室。

开拓进取:

佐格比一直专注于找到真正能帮助雷特氏综合征患者和她研究的其他疾病的方法。“很明显,她的方法不是‘好吧,我发现了基因,我做了我的工作,’”她说Michela Fagiolini他也是一名研究Rett综合征的哈佛大学神经学副教授。而这种动力正是佐格比真正的遗产:“她不仅在德克萨斯州建立了一个帝国,还创立了一个思想流派。”

在一项正在进行的工作中,佐格比的团队使用了被称为反义寡核苷酸的遗传物质片段抑制多余的MECP2基因拷贝在重复老鼠。一种能传递这些基因链的药物可以扭转老鼠运动、学习和记忆方面的问题两个人类的MECP2拷贝,这表明它可能对人类也有效。

佐格比说,这些治疗方法的关键将是滴定剂量这样就可以使蛋白质水平正常化,而不会使它们向Rett综合征的方向过度倾斜。因此,佐格比正在寻找生物标记物当MECP2水平达到“安全区”时,就会发出信号。

佐格比还与贝勒大学的同事一起研究了大脑深层刺激对海马体的作用提高学习能力和记忆力在Rett的小鼠模型中他们正在探索是否刺激运动回路可以同样缓解小鼠的运动缺陷。佐格比还试图通过强化行为训练的形式来模仿大脑深层刺激的效果,以激活一些相同的回路。

在生命早期训练雷特鼠的运动和记忆任务推迟困难的开始今年3月公布的调查结果显示,中国在这些地区的收入较低。Zoghbi说,如果这同样适用于人类临床试验,它将有助于为新生儿提供Rett综合征的遗传筛查。“让我们给这些女孩最大的机会,让我们希望将疾病的发作推迟一年或一年半或两年,”直到更有效的基因治疗成为现实,她说。

佐格比几年前停止了临床医生的工作,但一张现年41岁的阿什莉的照片坐在她办公室的窗台上,提醒着她一切是从哪里开始的,以及她为之努力的方向。当阿什莉和她的家人在镇上时,佐格比有时会在他们住的酒店会见他们,只是为了跟阿什莉打招呼,给她一个拥抱和一份礼物,比如一条华丽的紫色和金色披肩。

佐格比说,让阿什莉这样的人有机会完全融入自己的世界,这是他不竭的职业道德的核心劳拉拉威利在过去的七年里,他一直在佐格比公司工作。“她是我见过的最有动力的人,所有这些背后都是她对人类的爱和同理心。在找到帮助的方法之前,她是不会罢休的。”

本文引用:https://doi.org/10.53053/THWT9489