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消息 自闭症研究的最新进展。
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少突胶质细胞如何形成自闭症

通过/ 2021年3月15日
在扫描电子显微镜下,少树突细胞呈橙色(黑色)。
技术支持人员越来越多的人认为,被称为少突胶质细胞的胶质细胞在自闭症中起着关键作用。

Steve Gschmeissner / Science照片库

大约十年前,Carlos Parras.开始怀疑自闭症研究人员忽略了一些重要的东西 - 一种称为少突胶质细胞的特殊形状的细胞。

大多数自闭症研究集中在神经元上,神经元是构成大脑主体的细胞,它与其他细胞以及身体其他部位交换信号。但法国巴黎脑研究所的研究员帕拉斯暗示,少突胶质细胞——在神经元的长突或轴突周围产生电绝缘的支持细胞——值得更多的关注。

他决定学习如何CHD8- 基因最常见的突变在自闭症人物 - 及其堂兄,CHD7.,特别影响这些细胞。

帕拉斯和他的同事创造了只在少突胶质细胞中缺失其中一种基因的小鼠。CHD8小鼠有强烈的痉挛,不像那些这在一些自闭症患者身上很常见,他们在几周内死亡。似乎,动物的大脑,无法调节电活动。

帕拉斯的研究是越来越多的证据的一部分,这些证据表明基因与包括CHD8在内的自闭症有很强的关联,nlgn3.,PTEN.scn2a.,有助于寡突胶质细胞的发育和功能 - 并且这些细胞可能在自闭症中发挥更大的作用,而不是先前思考。

研究人员说,随着调查结果积累,他们上升了关于哪种脑细胞参与自闭症的脑细胞。

“许多人正在从神经元生物学转移到少突胶质细胞功能障碍,”Keiichi Nakayama.他是日本福冈九州大学(Kyushu University)的分子和细胞生物学教授第一个行为观察CHD8的老鼠。

研究人员说,由于少突胶质细胞具有可塑性,即大脑根据环境变化而改变的能力,了解这些细胞最终将有助于改善自闭症患者的治疗方法。

帕拉斯说:“人们试图了解的是,有多少神经元对自闭症很重要,有多少少突胶质细胞对自闭症也很重要,以及两者之间有多少相互作用。”

包裹着注意:

大多数神经元在子宫内形成,但少树突细胞——像其他非神经元或“胶质”细胞一样——在出生后发育,并在成年早期继续形成。

它们占大脑细胞的5%至10%,主要在“白质”中发现,并有一个关键功能:创建髓鞘。这种脂肪和蛋白质护套​​的混合物很像橡胶绝缘电线上。涂层能够在整个脑中平滑地传递电信号,并为其特征颜色提供白质。

但是少突胶质细胞并不是静态的髓磷脂工厂。这附近突触能对神经元的震颤作出反应它们还能产生更多的髓磷脂,或减缓髓磷脂的产生,以响应环境因素,包括社会刺激。

例如,出生后很快孤立的小鼠幼犬髓磷脂短缺根据2012年的一项研究,这是大脑中与社会活动相关的区域。它们也对与其他动物交往没什么兴趣。丢失了一个调节髓鞘形成的基因的老鼠,即使没有被隔离,也表现出类似的社交能力下降。

与这些动物实验几乎同时,其他研究小组发现自闭症中的白质往往与非自闭症的人不同,并且几种自闭症联系的基因似乎调节髓鞘。在一起,观察结果促使一些研究人员探讨了寡核苷酸在自闭症中的作用,说小君庆熙金他是德克萨斯大学圣安东尼奥分校健康科学中心(University of Texas Health Science Center at San Antonio)细胞与综合生理学副教授。

三次核磁共振成像,用红色箭头标出胼胝体

低容量:具有CHD8突变(中间和右)的自闭症儿童比非自闭症儿童(左)具有较少的脑白质。

Kim通过SCN2A对细胞产生了兴趣。与自闭症相关的基因编码部分钠离子通道在神经元和少突胶质细胞中表达。她说,在2017年,她惊讶地发现一些不成熟的少树突细胞含有这些通道产生电尖峰。更重要的是,阻塞细胞中的频道导致听觉中的髓鞘内的短缺脑干

“这将强烈表明SCN2A对于少突胶质细胞中的电涌是重要的,”她说 - 这反过来又可能对细胞与神经元通信并使髓鞘进行沟通。

例如,在听觉系统中,少突胶质细胞和神经元之间的相互交流可能对控制大脑如何处理传入声音至关重要——这一过程被金姆称为“黑匣子”。她说,SCN2A可能是黑盒内的一条关键“电线”,它调节髓磷脂的产生,而髓磷脂是将听觉信息传递到整个大脑所必需的。Kim正在研究缺乏SCN2A基因的小鼠是否会感染声音处理困难和一些自闭症患者的情况类似。

“神经元与胶质细胞的相互作用是控制自闭症或大脑发育中髓磷脂可塑性的关键因素之一,”Kim说。

髓鞘介导:

PTEN(一种与自闭症相关的基因,调节细胞分裂)也出现了类似的模式。患有PTEN突变的自闭症患者有更白质与其他自闭症患者和非自闭症患者相比,这一发现引发了嘉丽录音机,俄亥俄州克利夫兰诊所的基因组医学研究所主席和主任,探讨基因与小鼠少突胶质细胞发育和功能的联系。

Eng发现,有一些PTEN突变的小鼠胼胝体(连接大脑半球的白质束)增厚,并且有过多的“前体”细胞长成少突胶质细胞。这些细胞也成熟的异常迅速有时沿着轴突旁边的髓鞘,而不是包装它们。她说,大脑的这些结构差异是否可以促进自闭症的行为值得调查。

“过去十年的我们的工作和其他实验室的工作证明了对峡谷功能障碍对行为的影响,”Eng说。

更多的线索对oligodendrocyte函数的变化可以影响行为来自缺少CHD8副本的小鼠,在Nakayama的实验室中创建。这些动物有一个薄髓鞘根据去年发布的一项研究,根据对照小鼠,在悬停症之间的轴突和骨髓区域之间的差距大。差距似乎减慢了电信号。

小鼠还有自闭症类似的行为:它们对新鼠标的兴趣较少,而不是控制,他们与伴侣鼠标较少互动,尽管他们花了更多的时间互相挤满了彼此。他们在灯光般的房间里也花费较少的时间 - 小鼠更喜欢暗黑的焦虑水平。

Nakayama和他的同事发现,只在少突胶质细胞中缺失CHD8的小鼠表现出类似的特征。老鼠也有结构变化大脑皮层和纹状体以及大脑皮层、海马体和杏仁核中功能连接的改变——这些结构差异的程度反映了他们行为上的差异。

“我们的结论是,CHD8在少突胶质细胞中的功能对[自闭症]非常重要,”Nakayama说。少突胶质细胞功能障碍可能是主要原因

在他们身体上缺少CHD8的小鼠显示出更多的自闭症状特征,包括较高的大脑体积,而不是那些只在他们的少寡替替氏细胞中缺少的CHD8。Nakayama说,但是其他细胞,例如神经元,例如神经元,可能对这些差异负责。

“这是一个很好的证明,至少与自闭症有关的基因的部分功能是通过髓鞘形成的,”帕拉斯谈到中山的工作时说。

髓鞘,黑白显微照片

桥梁建设:仅在其少突胶质细胞(右)中的CHD8突变的小鼠在它们的胼callosum中的myelinal比没有突变的小鼠(左)。

开放窗口:

一些基因测序研究也将自闭症相关基因与少突胶质细胞功能联系起来。35个与自闭症相关的基因突变会影响神经胶质细胞的功能根据11月发布的工作,包括小鼠的少突胶质细胞,包括小鼠。与少偶突卵细胞函数相关的基因的表达减少了比与小鼠中的其他细胞相关的基因的表达减少,缺少一份CHD8和患有自闭症的人的大脑。

PTEN突变的小鼠,MECP2.TCF4.也有改变的表达方式参与oligodendrocyte函数的基因,以及相同的基因对自闭症的人们展示了非典型表达。

研究人员说,少突胶质细胞与自闭症之间的联系虽然还很微弱,但却有很大的希望。帕拉斯说,如果未来的研究能加强过去十年的发现,促进少突胶质细胞功能和促进髓鞘形成的药物——其中一些正在开发用于治疗多发性硬化症等病症——可以作为一些自闭症患者的治疗方法。由于少突胶质细胞的发育历经多年,针对该细胞的治疗可能会在很长一段时间内有效。

但他说,首先,研究人员需要更精确地理解这种联系。

“我们进入细节越多,我们就越意识到这些干预窗口可以在更长的时间内部署,”Parras说。“我们需要非常了解能够改变事物的细节。”