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消息 自闭症研究的最新进展。
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家庭团体,研究人员加入武力解决自闭症基因的奥秘

经过/ 2019年7月10
太艰难:大多数叫做Syngap1的基因中突变的孩子都异常耐受疼痛。

©Imgorthand / Istockphoto

在一个家庭视频中,9岁的Beckett Giggles笑着愉快,作为他的家人的小狗,可可,咬指手。狗一次又一次地敲击,最终吸血,但贝克特不会停止微笑。Monica Weldon,Beckett的母亲,可以从镜头后面听到,难以置信地哭泣,“那怎么有趣?伤害!“

现年11岁的贝克特在他生命的大部分时间里都异乎寻常地能够忍受痛苦。他的母亲说,他在意外烧伤或跌倒后从来没有哭过。他4岁的时候,在和双胞胎妹妹佩珀玩接球游戏时,他的小手指骨折了。他的父母直到4天后他的手指变青才意识到他受伤了。

同年,Beckett巧合的医生发现,贝特在一个叫做基因中的突变syngap1.,这对神经元进行沟通至关重要。这是2012年,基因中的突变刚刚与自闭症,智力残疾和癫痫- 所有这些Beckett都有。如今,Syngap1靠近与这些条件相关的基因列表的顶部。

在过去的五年中,几项研究有助于更好地理解与该基因突变相关的特征,以及有希望的治疗方法。其中一些研究由家庭驱动他们已经筹集了资金,并帮助科学家招募研究参与者。

的桥梁一组焊球成立,创建了2016年注册的注册表这样的人有200多人。另一个家庭经营的小组,称为Syngap研究基金,过去一年已获得超过700,000美元的研究。

“如此”的家庭团体“正在发挥在该基因的历史中的主导作用”,“说:”斯蒂芬桑德斯旧金山加州大学精神病学助理教授。

过去几个月发表的一些研究证实了像威尔登这样的父母长期以来的怀疑:像贝克特这样的疼痛不敏感是基因突变的一种影响。这一发现来自1月份的一项研究,该研究对57名该基因发生突变的人进行了研究——这是同类研究中规模最大的一次1

研究人员还发现,几乎每个人都有突变具有智力残疾,发育延迟和癫痫发作,超过一半的患有自闭症;大多数也是挑剔的食物,并且具有高疼痛的阈值,以及行为问题,睡眠困难,低肌肉色调和不稳定的步态。

第二次研究在12月出版,揭示了为什么这些人可以耐受疼痛:突变夯实过程触摸的神经元的活性2

“对大脑流程感觉刺激的方式有一些不寻常的东西,”铅研究员说Gavin Rumbaugh佛罗里达州木星奇普研究所神经科学教授教授。

注意间隔

2009年,研究人员首次在三名智障患者身上发现了有害的SYNGAP1突变,两年后又在一名自闭症患者身上发现了这种突变3.4.。2014年,对数千次序列的分析将基因与自闭症联系起来有99%的把握

自那以后,它与自闭症的联系越来越紧密。2015年对2万多人的序列分析将该基因排在第5位'高信心'自闭症基因。未发表的结果在会议上提出去年升至第三位。

“对自闭症的联系毫无疑问,桑德斯说,桑德斯队领导了2015年学习和未发表的工作。

Syngap1编码在大脑中高度表达的相同名称的蛋白质。蛋白质在神经元结处发现,或突触,使用a化学信使叫谷氨酸来刺激神经元活动5.6.。已知它与其他突触蛋白相互作用,比如SHANK3也与自闭症有关。

SYNGAP1蛋白对突触可塑性至关重要——突触根据经验而改变强度的能力。它通过抑制大脑的活动来做到这一点RAS途径这是一种与自闭症有关的分子途径,它控制着谷氨酸受体的数量。

丢失SYNGAP1基因副本的小鼠表现出RAS通路的过度激活。这些老鼠有学习和记忆问题,社交障碍,重复的行为和癫痫发作7.

“结果证明[这些老鼠]是具有SYNGAP1突变的孩子的一个很好的模型,”他说瑞克哈甘耐尔教授他是马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学的神经科学主任。

测试治疗

有几个研究小组正在使用突变小鼠来测试对有突变的人的治疗。其中一种治疗方法是胆固醇药物洛伐他汀根据今年5月发表的一份病例报告,这种药物可以抑制RAS基因的过度活跃,似乎可以缓解该基因突变患者的重复行为,改善其社交交流8.。(洛伐他汀也正在接受检测脆性X综合征,与自闭症有关的条件。)

4月份发布的一项研究发现,恢复综合症1表达可以缓解成人突变小鼠中的内存问题和癫痫发作9.。研究人员正在探索在人体内恢复这种蛋白表达的策略。

例如,Huganir和他的同事正在调查由众多RNA组成的药物,称为反义分子,增加了Syngap1蛋白的产生。(类似的反义药被批准脊柱肌肉萎缩的孩子。)相同的团队也在研究基因治疗方法,使用病毒将基因的工作副本提供给缺乏副本的神经元。而Rumbaugh的小组正在筛选成千上万的小分子以找到促进基因表达的那些。

然而,在这些治疗方法可以在人类身上进行测试之前,研究人员必须更好地了解——并能够测量——与突变相关的特征,他说康斯坦斯Smith-Hicks他是马里兰州巴尔的摩肯尼迪克里格研究所(Kennedy Krieger Institute)的儿童神经学家和研究科学家。她说,那样的话,“当我们考虑临床试验的时候,我们就有了监测疾病进展、变化和药物反应的工具。”

关键司机:

史密斯-希克斯和她的同事们正在使用问卷来测量这些基因突变的人的感官敏感度、睡眠问题和认知困难。另一个小组正在评估它们的步态。

“我经常看到[突变的孩子]具有不稳定的步态,但这尚未以严谨的,详细的方式调查,”铅调查员说Jimmy Lloyd Holder Jr德克萨斯州休斯顿贝勒医学院儿科,神经病学和发育神经科学教授助理教授。

在第一次为SYNGAP1家庭聚会6月22日在英国爱丁堡举行的一场会议上,一组研究人员邀请与会者参加一项评估,该评估包括体格检查、认知功能测试和衡量自闭症特征的问卷调查。研究人员希望在临床试验中使用这些方法来评估洛伐他汀的疗效,首席研究员说安迪Stanfield,爱丁堡大学高级临床研究员苏格兰爱丁堡大学临床脑科学中心。

Huganir说,在这样的会议上,科学家和家庭之间的互动是研究的一个关键驱动力。“这真的给了我的实验室极大的动力。”

Rumbaugh表示,他首先通过在2016年在美国的类似会议上与家庭发言来了解了突变的异常痛苦耐受性,激励他进一步研究。

研究人员也可以申请访问登记处的数据。韦尔登回忆说,在今年5月的一次会议上,莫妮卡·韦尔登展示了《跨越鸿沟》的登记册,一位研究人员告诉她,她用5年时间完成了一些人50年来一直在努力做的事情。她回答说:“我希望我们正在做的是有效的,因为我们没有50年的时间。”

修正
本文已修订,以澄清Monica Weldon是桥梁的创始人。

参考:
  1. vlaskamp d.r.m.et al。神经学92,E96-E107(2019)PubMed.
  2. 美国南达科他州Michaelsonet al。NAT。Neurosci。21.1-13 (2018)PubMed.
  3. Hamdan F.F.et al。心血管病。j .地中海。360.,599-605(2009)PubMed.
  4. Hamdan F.F.et al。BIOL。精神病学69.898 - 901 (2011)PubMed.
  5. kim j.h.et al。神经元20.,683-691(1998)PubMed.
  6. 陈H.J.et al。神经元20.,895-904(1998)PubMed.
  7. 克莱特J.P.et al。细胞151.709 - 723 (2012)PubMed.
  8. 煮熟et al。J. Child Adolesc。精神扶手。29.,321-322(2019)PubMed.
  9. Creson T.K.et al。Elife8.,e46752(2019)PubMed.