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消息 自闭症研究的最新进展。
麻省总医院Lauren Orefice提供
消息

平静“触摸神经元”的药物可能会易于自闭症特征

通过/ 2019年8月8日

一种抑制皮肤神经元活动的实验性药物可以缓和6个自闭症小鼠模型对触摸的强烈反应细胞1。这些药物也在一些老鼠中诱惑焦虑和一些社会困难。

这一发现暗示了一种治疗对触摸高度敏感的自闭症患者的新策略。不寻常的感觉反应是自闭症的核心特征之一。

“这是治疗自闭症特定特征的一种有希望的、可能的治疗方法,”他说劳伦Orefice波士顿麻省总医院的分子生物学助理教授。Orefice作为博士后研究员参与了这个项目大卫Ginty哈佛大学的实验室。

结果还表明,感官问题改变了大脑发展并有助于社会困难。“这项研究是一种技术巡回赛,”马克•华莱士他是田纳西州纳什维尔范德比尔特大学(Vanderbilt University)研究生院院长,没有参与这项研究。“感觉症状在自闭症中的作用可能比我们想象的要大。”

这种名为异谷疫苗的药物是一种尚未在人体中进行测试的实验性化合物。它的作用方式类似于一些用于缓解焦虑的药物,以及其他用于测试自闭症的实验化合物。与这些药物不同的是,异谷疫苗不能进入大脑,也不能起到镇静作用——因此在儿童身上使用可能更安全。

然而,尽管大约70%的自闭症患者有对感觉刺激的非典型反应在美国,并非所有动物都对触摸有异常的反应。这意味着异谷疫苗等药物不太可能对每个人都有效。

“下一步的关键是确定哪些自闭症患者最可能表现出这种[反应性],然后首先在人体试验中关注这些个体,”他说克雷格埃里克森他是俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心(Cincinnati Children’s Hospital Medical Center)精神病学和行为神经科学副教授,没有参与这项研究。

皮肤深皮肤上的触觉神经元(紫色)将信号传递给脊髓和大脑。

轻触:

触觉神经元将信号从皮肤传递到脊髓和大脑,是外周神经系统的一部分。2016年,Orefice和她的同事报告说,用于轻触的神经元在丢失了一个副本的老鼠中过度活跃MECP2或者GABRB3这两个基因与自闭症有关。突变小鼠的神经元对a的受体太少化学使者研究人员发现,这种物质叫做伽马氨基丁酸(GABA),它能抑制神经元的活动。GABA信号的缺失与自闭症有关。

因此,老鼠是异常反应甚至毛皮上最轻的空气噗。它们也焦虑并且通常不喜欢与对象的对象相互作用,或者在熟悉的鼠标上用一个不熟悉的鼠标。

在新的研究中,研究人员发现丢失一个副本的老鼠也有同样的触觉高反应性、焦虑和社交困难Shank3.另一种与自闭症有关的基因存在于他们的外周神经元中。然而,这些行为产生的原因不同:它们的触摸神经元过于兴奋。

Orefice说:“这是三种非常不同的基因,具有不同的功能、定位和表达谱。”“但所有这些基因突变本质上导致从外周到脊髓和大脑的信息流增加。”

同样,MECP2和SHANK3小鼠的大脑可以通过不同方式补偿这种增加的信息流量。两组小鼠在神经元数和活动中显示出不同的改变。

Orefice说:“有多种方法可以降低进入大脑皮层的信息。”“我们可以在动物模型中找到共性,但我们不期望精确的分子机制是相同的,因为基因突变是如此不同。”

触摸神经:

研究人员测试了几种方法可以将信号从感觉神经元抑制到大脑。

首先,他们让老鼠从受孕开始,除了外周神经元外,其他部位都缺乏SHANK3。这些老鼠对触摸反应正常,很少有社交困难,也不焦虑。研究人员在2016年的研究中发现MECP2和GABRB3类似的情况。结果提示外周神经元功能的正常化可能缓解自闭症特征。

他们还制造了小鼠,其中它们可以在出生后在外周神经元中恢复MECP2或Shank3的副本。在28天老鼠中恢复任何基因抑制了他们对触摸和一些社会困难的反应,但不是他们的焦虑。这表明生活中有一个窗口,在此期间治疗可能更有效。

最后,他们测试了异谷疫苗,一种模仿GABA的药物。他们给6周大的老鼠注射了单剂量的这种药物,发现它可以缓解缺失5个基因中的任何一个副本的老鼠的触摸反应,这些基因包括MECP2、SHANK3、GABRB3、CNTNAP2或者FMR1-在子宫内暴露于免疫反应

“尽管这些动物模型的行为背后有非常不同的分子机制,但它们有一个共同的回路,”他说Camilla Bellone他是瑞士日内瓦大学(University of Geneva)基础神经科学助理教授,没有参与这项研究。“这让我从另一个角度思考自闭症研究。”

该团队将每日剂量的药物给新生儿小鼠缺少缺少MECP2或Shank3的副本。42天后,治疗可防止感觉过度反应性,焦虑和一些社会困难。

研究人员下次计划探讨如何过度活跃的触摸神经元驱动大脑和行为的变化。


参考:
  1. Orefice l。et al。细胞EPUB在印刷品之前(2019)摘要